Aromataasi inhibiitorid rinnavähi kordumise vältimiseks

Aromataasi inhibiitorid on ravimiklass, mida kasutatakse östrogeeniretseptor-positiivse rinnavähiga postmenopausis naistel vähi kordumise ärahoidmiseks. Need ravimid on ette nähtud ka menopausieelsetele naistele koos munasarjade supressioonravi ja rinnavähiga meestele, kes ei saa tamoksifeeni võtta.

Nad töötavad östrogeeni taseme vähendamise kaudu organismis, seega on hormoonitundlike vähirakkude kasvu stimuleerimiseks saadaval vähem hormooni. Toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud kolm aromataasi inhibiitorit:

• Aromasiin (eksemestaan)
• Arimidex (anastrosool)
• Femara (letrosool)

Sestnaisedrinnavähi korral on üha rohkem tõendeid, et aromataasi inhibiitorid on efektiivsemad kui tamoksifeen, ravim, mida traditsiooniliselt kasutatakse rinnavähi kordumise ärahoidmiseks. Lisaks osutavad kliinilised uuringud päevale, kus aromataasi inhibiitoreid võib kasutada rinnavähi ennetamiseks postmenopausis naistel, kellel on suurem haiguse risk.

Vaatamata neile eelistele võivad aromataasi inhibiitorid põhjustada olulisi kõrvaltoimeid, sealhulgas osteoporoosini viiv kiirendatud luukadu.

Kuidas nad töötavad

Naistel, kellel pole menopausi, toodetakse östrogeeni peamiselt munasarjades ja vähemal määral perifeersetes kudedes nagu rinnad, maks, aju, nahk, luud ja kõhunääre. Postmenopausis naistel, kelle munasarjad enam ei tööta, on perifeersed koed peamiselt östrogeeni allikaks.

Aromataasi inhibiitorid blokeerivad nendes rakkudes toimuva protsessi, mida nimetatakse aromatiseerimiseks - meessuguhormooni testosterooni muundamine aromataasina tuntud ensüümi kaudu östrooniks ja östradiooliks (östrogeeni kaks peamist vormi).

Aromataasi inhibiitorid toimivad seondudes aromataasiga ja takistades aromatiseerimise tekkimist. Nii toimides võib postmenopausis naistel östrogeeni tootmine väheneda kuni 95%.

Aromataasi inhibiitorid erinevad tamoksifeenist selle poolest, et tamoksifeen seondub rakkudes olevate östrogeeni retseptoritega, mitte aromataasiga. Erinevad toimemehhanismid saavutavad sarnaseid tulemusi, kuid erineva efektiivsusega.

2015. aastal tehtud uuringu järgi aastalLancet, aromataasi inhibiitorid on rinnavähi kordumise ennetamisel 30% efektiivsemad ja suudavad tamoksifeeniga võrreldes viie aasta pärast suremust vähendada 15%.

Näidustused

Aromataasi inhibiitorid on heaks kiidetud, et vähendada östrogeeniretseptor-positiivse rinnavähiga postmenopausis naistel kordumise riski. Neid saab kasutada ka kaugelearenenud rinnavähi, sealhulgas 4. staadiumi rinnavähi raviks, mille korral pahaloomuline kasvaja on levinud (metastaasidesse) muud kehaosad.

Rinnavähiga meestele soovitatakse 2020. aasta Ameerika kliinilise onkoloogia seltsi juhistes aromataasi inhibiitori asemel kasutada tamoksifeeni, et vähendada rinnavähi kordumise riski. Aromataasi inhibiitorit (kombinatsioonis munasarjade supressioonraviga) võib siiski kaaluda meestele, kes mingil põhjusel ei saa tamoksifeeni võtta.

Mõne tamoksifeeniga ravitud naise puhul võib olla soovitatav aromataasi inhibiitoriks muutmine mingil ajal, sõltuvalt tema kordumise riskist. (Enne menopausieelsete naiste muutuse tegemist tuleb alustada munasarjade supressioonravi või menopaus dokumenteerida vereanalüüsiga alla 60-aastastel.) Aromataasi inhibiitorit võib soovitada ka naistele, kellel on kaugelearenenud vähk, mis progresseerub tamoksifeeni kasutamise ajal.

Igal individuaalsel aromataasi inhibiitoril on oma spetsiifilised näidustused.

Arimidex on näidustatud kasutamiseks järgmiselt:

• Varajase staadiumi rinnavähi adjuvantravi
• Esmavalik kaugelearenenud rinnavähi raviks
• Kaugelearenenud vähi ravi, kui see progresseerub tamoksifeeniga

Aromasin on näidustatud kasutamiseks järgmiselt:

• Varase staadiumi rinnavähi teise rea adjuvantravi pärast tamoksifeeni kasutamist kaks kuni kolm aastat
• Kaugelearenenud vähi ravi, kui see progresseerub tamoksifeeniga

Femara on näidustatud kasutamiseks järgmiselt:

• Varajase staadiumi rinnavähi adjuvantravi
• Varasemas staadiumis rinnavähi teise rea adjuvantravi pärast tamoksifeeni kasutamist viis aastat
• Esmavalik kaugelearenenud rinnavähi raviks
• Tamoksifeeniga progresseeruva kaugelearenenud rinnavähi teise rea ravi

Aromataasi inhibiitorid ei ole efektiivsed premenopausis naistel, välja arvatud juhul, kui neid kombineeritakse munasarjade supressioonraviga, sest östrogeeni esmane allikas enne menopausi on munasarjad (mitte androgeenide perifeerne muundamine östrogeeniks aromataasi toimel). Samuti on need ebaefektiivsed östrogeeniretseptor-negatiivsete rinnavähi korral, kuna östrogeen ei mõjuta kasvaja kasvu.

Aromataasi inhibiitoriga alustatakse ravi pärast esmase ravi lõppu. See hõlmab rinnavähi operatsiooni ja võib-olla keemiaravi ja / või kiiritusravi. Enne ravi tuleb hormooni retseptori seisundi määramiseks koeproovid võtta kas rinna biopsia või rinnaoperatsiooni ajal.

Hilise kordumise vähendamine

Viimastel aastatel oleme õppinud, et östrogeeniretseptori suhtes positiivsete kasvajatega inimeste puhul ei vähene kordumise oht aja jooksul. Tegelikult on varases staadiumis hormoonpositiivne rinnavähk tõenäolisem korduminepärast5 aastat kui esimesel 5 aastal. Arvatakse, et kordumise risk püsib stabiilne (igal aastal sama kordumise võimalus) vähemalt 20 aastat pärast esialgset diagnoosi. Õnneks, kuigi keemiaravi ei vähenda märkimisväärselt hilise kordumise riski, võib hormonaalne ravi (näiteks aromataasi inhibiitorid) riski vähendada.

Annustamine

Aromataasi inhibiitorid tarnitakse tablettidena ja neid määratakse üks kord ööpäevas. Arimidexi ja Femarat võib võtta koos toiduga või ilma. Aromasiini tuleb võtta pärast sööki, kuna toidus sisalduv rasv aitab kaasa ravimi imendumisele.

Kõrvalmõjud

Nagu iga ravim, võivad ka aromataasi inhibiitorid põhjustada kõrvaltoimeid ja kõrvaltoimeid. Mõned levinumad on seotud östrogeeni vähenemisega kehas, mis põhjustab menopausi sümptomeid ja muid potentsiaalselt tõsisemaid tüsistusi.

Kõigi kolme aromataasi inhibiitoriga seotud tavalised lühiajalised kõrvaltoimed on järgmised:

• Kuumad hood
• Liigesevalu
• Lihasvalu
• Peavalu
• Öine higistamine
• Juuste väljalangemine
• Unetus
• Iiveldus
• Kõht korrast ära
• Kõhulahtisus
• Väsimus
• Depressioon
• Ödeem (koe turse)

Neist püsivad liigese- ja lihasvalud on ravi lõpetamise tavaliselt viidatud põhjused. Kuumahood on kõige sagedasem kõrvaltoime, mis mõjutab kuni 59% naistest aromataasi inhibiitoreid, vastavalt 2014. aasta uuringuleVähk.

Osteoporoosi oht

Aromataasi inhibiitorite pikaajaline mõju on vaieldamatult rohkem seotud. Erinevalt tamoksifeenist kipuvad aromataasi inhibiitorid osteopeeniat (luukadu) kiirendama vanematel naistel, kellel on juba luuprobleemide oht.

Aromataasi inhibiitoritega naistel on luukoe kahekordne ja neljakordne risk võrreldes üldise populatsiooni sobitatud naistekomplektiga, öeldakse 2015. aasta ülevaatesLuuonkoloogia ajakiri.

Need kaotused võivad põhjustada osteoporoosi, seisundit, mida iseloomustavad selgroolülide kokkuvarisemine, viltu kehahoiak, pikkuse vähenemine ja suurem luumurdude risk.

Pärast viit aastat kasutamist kogeb hinnanguliselt ühel 10-st naisest aromataasi inhibiitorit luumurd ravimite põhjustatud osteoporoosi tõttu.

Ravi tamoksifeeniga kaks kuni viis aastat enne aromataasi inhibiitorite kasutamist võib aeglustada luukadu. Samamoodi võivad bisfosfonaatravimid, nagu Zometa (zoledroonhape), aidata osteopeenia vastu, ehkki need suurendavad lõualuu osteonekroosi riski.

Muud tüsistused

Aromataasi inhibiitoreid seostatakse ka kardiovaskulaarsete häirete, sealhulgas hüperlipideemia (kõrge kolesteroolisisaldus), arütmia (ebanormaalne südamerütm), südameklapi probleemide ja perikardiidiga (südame ümbritsevate membraanide põletik), suurenenud riskiga. Seda öeldes tõsiseid või eluohtlikke kardiovaskulaarseid sündmusi, nagu südameatakk või insult, ei esine aromataasi inhibiitoreid võtvatel naistel sagedamini kui neil, kes seda ei kasuta.

2018. aasta uuringKliinilise onkoloogia ajakirimärkis ka, et diabeedi oht oli naistel aromataasi inhibiitoritega 240% suurem kui üldpopulatsioonis. Kuigi risk oli tamoksifeeni kasutamisel palju väiksem, ei kujuta aromataasi inhibiitorid trombemboolia (verehüübed) ega endomeetriumi vähi riski, mis tamoksifeen seda teeb.

Koostoimed

Aromataasi inhibiitorid võivad suhelda teatud ravimitega. Mõned koostoimed võivad vähendada aromataasi inhibiitori kontsentratsiooni veres ja toime kompenseerimiseks vajavad annuse kohandamist.

Sagedamini viidatud ravimite koostoimed:

• Arimidexi ei tohi kasutada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, näiteks etinüülöstradiooli või premariini (konjugeeritud östrogeeni) sisaldavate hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega, mida kasutatakse kuumahoogude raviks. Tamoksifeen võib vähendada ka Arimidexi kontsentratsioone ja seda tuleks vältida.
• Aromasiin võib interakteeruda paljude erinevate ravimitega, mis kasutavad metaboliseerimiseks sama ensüümi (CYP 3A4). Nende hulka kuuluvad muu hulgas teatud antibiootikumid, antidepressandid, seenevastased, antipsühhootikumid, südameravimid ja HIV-ravimid, samuti naistepuna Virre toidulisandid. Võib osutuda vajalikuks annuse suurendamine kuni 50 milligrammi päevas.
• Femara võib suhelda tamoksifeeniga, vähendades Femara kontsentratsiooni kuni 38%.

Ravimite koostoime vältimiseks andke oma onkoloogile nõu kõigi ravimite kohta, mida te võtate, olgu need siis ravimid, käsimüügiravimid, meelelahutuslikud ravimid või traditsioonilised ravimid.

Vastunäidustused

Aromataasi inhibiitoreid ei tohiks kasutada inimestel, kellel on teadaolev ülitundlikkus ravimi toimeainete või passiivsete koostisosade suhtes. Seda öeldes ei ole ravimiallergia aromataasi inhibiitorite puhul tavaline, see mõjutab vähem kui ühte 10 000 kasutajast.

Armidex, Aromasin ja Femara on klassifitseeritud raseduse X kategooria ravimitena, mis tähendab, et need võivad põhjustada lootele kahjustusi ja neid ei tohiks kasutada, kui on raseduse tõenäosus. Turvalisusena soovitatakse rasedustesti teha seitse päeva enne raseduse alustamist. ravi algus, kui naise menopausi seisund pole teada.

Käimasolevad uuringud

Üha rohkem on tõendeid selle kohta, et aromataas võib olla kasulik mitte ainult postmenopausis naistele. Mitmed uuringud on näidanud, et ravimid võivad olla kasulikud premenopausis naistel, kelle munasarjad on gonadotropiini vabastava hormooni agonistidega (GnHRa) alla surutud.

2015. aasta uuringNew England Journal of Medicineteatasid, et Aromasini kasutamine naistel munasarjade supressioonravi korral oli viie aasta möödudes sama efektiivne kordumise ärahoidmisel kui tamoksifeen. Sarnased tulemused on täheldatud ka Arimidexi ja Femara puhul.

Veelgi muljetavaldavam, paljud kliinilised uuringud on näidanud, et aromataasi inhibiitorid võivad olla rinnavähi ennetamisel sama tõhusad kui rinnavähi kordumise ennetamine.

Viie aasta pikkuse uuringu kohaselt, milles osales 3862 postmenopausis naist, kellel on suur rinnavähi risk, vähendas Arimidexi igapäevane kasutamine vähiriski 53%, kõrvaltoimete määrade erinevus platseeboga võrreldes oli väike.

Kuigi FDA pole veel ühelgi neist eesmärkidest aromataasi inhibiitoreid heaks kiitnud, usuvad paljud, et uuringute toetamine laiendab ühel päeval praeguseid ravisoovitusi.