Pärilikud ja omandatud geenimutatsioonid: erinevused vähis

Vähi päriliku (iduliini) ja omandatud (somaatiliste) geenimutatsioonide erinevus võib põhjustada palju segadust. See kehtib eriti siis, kui kuulete vähi geneetilise eelsoodumuse geneetilisest testimisest samal ajal kui kuulete juba esineva vähi korral mutatsioonide geneetilisest testimisest.

Somaatilised mutatsioonid on need, mis on omandatud vähi tekkimise käigus ja mida ei esine sündides. Neid ei saa lastele edasi anda ja need esinevad ainult vähist mõjutatud rakkudes. Suunatud ravimeetodid on nüüd saadaval paljude kasvajates leiduvate geenimutatsioonide jaoks, mis suudavad vähi kasvu sageli kontrollida (vähemalt teatud aja jooksul).

Iduliini mutatsioonid on seevastu päritud emalt või isalt ja suurendavad inimese vähi tekkimise võimalust. Sellest hoolimata on nende kahe kattuvus, mis lisab veel segadust. Vaatame täpselt, mis on geenimutatsioon, pärilike ja omandatud mutatsioonide omadused ning toome näiteid, mis võivad teile tuttavad olla.

Geenimutatsioonid ja vähk

Geenimutatsioonid on olulised vähi tekkimisel, kuna see onkoguneminemutatsioonidest (DNA kahjustused), mis põhjustavad vähi teket. Geenid on DNA segmendid ja need segmendid on omakorda valkude tootmise kavand.

Kõik geenimutatsioonid ei suurenda vähktõve tekkimise ohtu, vaid pigem võivad raku kasvu eest vastutavad geenide mutatsioonid (juhimutatsioonid) põhjustada haiguse arengut. Mõni mutatsioon on kahjulik, mõni ei põhjusta muutusi ja mõni on tegelikult kasulik.

Geene võib kahjustada mitmel viisil. Alused, mis moodustavad DNA selgroo (adeniin, guaniin, tsütosiin ja tümiin), on tõlgendatav kood. Iga kolm alust on seotud kindla aminohappega. Valgud moodustuvad omakorda aminohapete ahelate abil.

Lihtsamalt öeldes võivad mutatsioonid hõlmata aluspaaride asendamist, kustutamist, lisamist või ümberkorraldamist. Mõnel juhul võivad kahe kromosoomi osad olla omavahel vahetatud (translokatsioon).

Geenimutatsioonide ja vähi tüübid

Vähi arenguga on seotud kahte tüüpi geene:

Onkogeenid: Protoonkogeenid on organismis tavaliselt esinevad geenid, mis kodeerivad rakkude kasvu, kusjuures enamik neist geenidest on "aktiivsed" peamiselt arengu ajal. Muteerudes muundatakse protoonkogeenid onkogeenideks, geenideks, mis kodeerivad valke, mis juhivad rakkude kasvu hilisemas elus, kui need tavaliselt seisaksid. Onkogeeni näiteks on HER2 geen, mida on oluliselt suurenenud umbes 25% -l rinnavähi kasvajatest, aga ka mõnedes kopsuvähi kasvajates.

Kasvaja supressori geenid: Kasvaja supressori geenid kodeerivad valke, millel on põhimõtteliselt vähivastane toime. Kui geenid on kahjustatud (vt allpool), võivad need valgud kas kahjustuse kõrvaldada või põhjustada kahjustatud raku surma (nii et see ei saa jätkata kasvu ja muutuda pahaloomuliseks kasvajaks). Kõigil, kes puutuvad kokku kantserogeenidega, ei teki vähki ja kasvaja supresseerivate geenide olemasolu on osa põhjusest, miks see nii on. Kasvaja supresseerivate geenide näited hõlmavad BRCA geene ja p53 geeni.

Tavaliselt (kuid mitte alati) põhjustab vähi arengut onkogeenide ja tuumori supresseerivate geenide mutatsioonide kombinatsioon.

Kuidas geenimutatsioonid esinevad

Geene ja kromosoome saab kahjustada mitmel erineval viisil. Neid võib kahjustada otseselt, näiteks kiirgusega, või kaudselt. Aineid, mis võivad neid mutatsioone põhjustada, nimetatakse kantserogeenideks.

Kuigi kantserogeenid võivad põhjustada mutatsioone, mis alustavad vähi tekkimist (induktsiooni), võivad teised ained, mis ise pole kantserogeensed, põhjustada progresseerumist (promootorid). Näitena võib tuua nikotiini rolli vähis. Nikotiin üksi ei tundu olevat vähi tekitaja, kuid võib pärast teiste kantserogeenidega kokkupuudet soodustada vähi arengut.

Mutatsioonid esinevad sageli ka keha normaalse kasvu ja ainevahetuse tõttu. Iga kord, kui lahter jaguneb, on viga.

Epigeneetika

Samuti on vähktõve korral olulisi mittestruktuurseid muutusi. Epigeneetika valdkonnas vaadeldakse muutusi geenide ekspressioonis, mis pole seotud struktuurimuutustega (näiteks DNA metüleerimine, histooni modifitseerimine ja RNA interferents). Sel juhul tõlgendatava koodi moodustavad "tähed" ei muutu, kuid geeni võib sisuliselt sisse või välja lülitada. Nendest uuringutest tulenev julgustav punkt on see, et epigeneetilised muutused (erinevalt struktuurimuutustest) DNA-s võivad mõnikord olla pöörduvad.

Vähi genoomika teaduse edenedes õpime tõenäoliselt palju rohkem vähktõbe põhjustavate konkreetsete kantserogeenide kohta. Juba praegu on leitud, et kasvaja "geneetiline allkiri" kahtlustab konkreetset riskitegurit. Näiteks on teatud mutatsioonid levinumad suitsetavatel inimestel, kellel tekib kopsuvähk, samas kui teisi mutatsioone täheldatakse sageli mitte kunagi suitsetajatel, kellel haigus välja areneb.

Somaatilised (omandatud) geenimutatsioonid vähis

Somaatilised geenimutatsioonid on need, mis on omandatud pärast sündi (või vähemalt pärast viljastumist, kuna mõned võivad tekkida loote arengu ajal emakas). Neid esineb ainult rakkudes, mis muutuvad pahaloomuliseks kasvajaks, ja mitte kõigis keha kudedes. Arengu alguses esinevad somaatilised mutatsioonid võivad mõjutada rohkem rakke (mosaiik).

Somaatilisi mutatsioone nimetatakse sageli juhimutatsioonideks, kuna need juhivad vähi kasvu. Viimastel aastatel on välja töötatud mitmeid ravimeid, mis on suunatud nendele mutatsioonidele, et kontrollida vähi kasvu. Kui avastatakse somaatiline mutatsioon, mille jaoks on välja töötatud sihipärane ravi, viidatakse sellele kuivaidlustatavmutatsioon. Täppisravimina tuntud meditsiinivaldkond on selliste ravimite tulemus, mis on mõeldud vähirakkude spetsiifiliste geenimutatsioonide jaoks.

Nendest ravimeetoditest rääkides võite kuulda mõistet "genoomsed muutused", kuna kõik muutused pole mutatsioonid iseenesest. Näiteks koosnevad mõned geneetilised muutused ümberkorraldustest ja muust.

Mõned näited vähi genoomsete muutuste kohta on järgmised:

• EGFR mutatsioonid, ALK ümberkorraldused, ROS1 ümberkorraldused, MET ja RET kopsuvähis
• BRAF-i mutatsioonid melanoomis (leitud ka mõnedes kopsuvähkides)
• HER2 suunatud rinnavähi ravimeetodid
• neeruvähi mTOR inhibiitorid

Germline (pärilikud) geenimutatsioonid vähis

Iduliini mutatsioonid on need, mis on päritud emalt või isalt ja esinevad eostamise ajal. Mõiste "iduliin" on tingitud munarakkudes ja seemnerakkudes esinevatest mutatsioonidest, mida nimetatakse idurakkudeks. Need mutatsioonid on kõigis keharakkudes ja püsivad kogu elu.

Mõnikord tekib mutatsioon eostamise ajal (sporaadilised mutatsioonid) nii, et see pole päritud emalt ega isalt, vaid võib kanduda järglastele.

Iduliini mutatsioonid võivad olla autosomaalselt domineerivad (kui mutatsioon on vanemal, on tõenäosus, et laps pärib mutatsiooni, on 50-50) või autosomaalselt retsessiivne (keskmiselt pärib iga neljas laps mutatsiooni).

Iduliini mutatsioonid erinevad ka nende "läbitungimise" poolest. Geenide levik viitab nende inimeste osakaalule, kellel on teatud tunnus geenist ja kes väljendavad "omadust". Mitte kõigil, kellel on BRCA mutatsioon või mõni muu geenimutatsioon, mis tõstab rinnavähi riski, ei teki "mittetäieliku läbitungimise" tõttu rinnavähk.

Lisaks spetsiifilise geenimutatsiooniga läbitungivuse erinevustele on vähiriski tõstvate geenimutatsioonide hulgas ka penetrantsuse erinevus. Mõne mutatsiooni korral võib vähirisk olla 80%, samas kui teiste puhul võib risk suureneda vaid veidi.

Kõrgest ja madalast penetrantsusest on lihtsam aru saada, kui mõelda geeni funktsioonile. Geen kodeerib tavaliselt spetsiifilist valku. Ebanormaalse "retsepti" tulemusel saadud valk võib olla oma töö tegemisel vaid veidi vähem efektiivne või võib olla täiesti võimatu oma tööd teha.

Spetsiifiline geenimutatsioonitüüp, näiteks BRCA2 mutatsioonid, võivad suurendada mitmete erinevate vähkide riski (BRCA2 geeni saab muteerida mitmel viisil).

Kui vähid arenevad iduliini mutatsioonide tõttu, peetakse neid pärilikeks vähkideks ja arvatakse, et iduliini mutatsioonid põhjustavad 5% kuni 20% vähkidest.

Mõistet "perekondlik vähk" võib kasutada siis, kui inimesel on teadaolev geneetiline mutatsioon, mis suurendab riski, või kui perekonnas esinevate vähivastaste klastrite põhjal kahtlustatakse mutatsiooni või muid muutusi, kuid praeguste testide abil mutatsiooni ei suudeta tuvastada. Vähi geneetikat ümbritsev teadus laieneb kiiresti, kuid paljuski alles lapsekingades. Tõenäoliselt kasvab meie arusaam pärilikust / perekondlikust vähist lähitulevikus märkimisväärselt.

Samuti võivad paljastada kogu genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud (GWAS). Mõnel juhul võib suurenenud riski olla geenide kombinatsioon, sealhulgas geenid, mis esinevad märkimisväärsel osal elanikkonnast. GWAS vaatleb kogu tunnusega (näiteks vähk) inimeste genoomi ja võrdleb seda omadusteta inimestega (näiteks vähk), et otsida erinevusi DNA-s (ühe nukleotiidi polümorfismid). Juba need uuringud on leidnud, et varem peamiselt keskkonnaks peetud seisundil (makuladegeneratsioon vanuses) on tegelikult väga tugev geneetiline komponent.

Kattuvus ja segadus

Pärilikud ja omandatud mutatsioonid võivad kattuda ja see võib põhjustada märkimisväärset segadust.

Spetsiifilised mutatsioonid võivad olla somaatilised või iduliinid

Mõned geenimutatsioonid võivad olla kas pärilikud või omandatud. Näiteks on enamik p53 geenimutatsioone somaatilised või arenevad täiskasvanueas. Palju harvemini võib p53 mutatsioone pärida ja need põhjustavad sündroomi, mida nimetatakse Li-Fraumeni sündroomiks.

Kõik sihitavad mutatsioonid pole somaatilised (omandatud)

EGFR-i mutatsioonid kopsuvähiga on tavaliselt vähi arenemise käigus omandatud somaatilised mutatsioonid. Mõnedel EGFR inhibiitoritega ravitud inimestel tekib resistentsusmutatsioon, mida tuntakse kui T 790M. See "sekundaarne" mutatsioon võimaldab vähirakkudel blokeeritud rajast mööda minna ja uuesti kasvada.

Kui inimestel, keda ei ole EGFR inhibiitoritega ravitud, leitakse T 790M mutatsioone, võivad need esindada iduliini mutatsioone ja inimestel, kellel on iduliini T 790M mutatsioonid ja kes pole kunagi suitsetanud, on tõenäolisem kopsuvähk kui mutatsioonita inimestel on suitsetanud.

Germline mutatsioonide mõju ravile

Isegi kui kasvajas esinevad somaatilised mutatsioonid, võib iduliini mutatsioonide olemasolu mõjutada ravi. Näiteks võib mõnel ravil (PARP inhibiitoritel) metastaatilise vähiga inimestel üldiselt suhteliselt vähe kasu olla, kuid see võib olla efektiivne neil, kellel on BRCA mutatsioonid.

Pärilike ja somaatiliste geenimutatsioonide koostoime

Lisades segadust, arvatakse, et pärilikud ja somaatilised geenimutatsioonid võivad vähi (kantserogeneesi) arengus ja progresseerumises vastastikmõjus olla.

Geneetiline testimine vs rinnavähi genoomne testimine

Geneetiline testimine rinnavähi taustal on olnud eriti segane ja seda nimetatakse nüüd mõnikord kas geneetiliseks testimiseks (pärilike mutatsioonide otsimisel) või genoomseks testimiseks (omandatud mutatsioonide otsimisel, näiteks määramaks, kas teatud mutatsioonid esinevad rinnavähk, mis suurendab kordumise riski ja soovitab seetõttu rakendada keemiaravi).

Sõna Verywellist

Pärilike ja omandatud geenimutatsioonide erinevuste tundmaõppimine on segane, kuid väga oluline. Kui teil on lähedane, kellele on öeldud, et tal on kasvajas geenimutatsioon, võite olla hirmul, et võite olla ka ohus. Kasulik on teada, et enamik neist mutatsioonidest ei ole pärilikud ega suurenda seetõttu teie riski. Teisest küljest võimaldab iduliini mutatsioonide teadlikkus inimestel võimaluse korral vajadusel geenitestida. Mõnel juhul saab riski vähendamiseks võtta meetmeid. Inimesi, kellel on iduliini mutatsioon ja kes loodavad vähendada vähi tekke riski, nimetatakse nüüd levinud inimesteks (üle elanud vähktõvega seotud PRE).