Kolesterooli hüpoteesi uurimine

Enamik kardiolooge ja lipiidide eksperte on "kolesterooli hüpoteesi" juba ammu heaks kiitnud. Kolesterooli hüpotees on lihtsalt öeldud, et LDL-kolesterooli tõus veres on ateroskleroosi otsene põhjus. Seetõttu on meetmete võtmine LDL-kolesterooli taseme vähendamiseks oluline samm aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste tekke riski vähendamisel.

Aastakümnete jooksul on eksperdid kutsunud meid muutma oma dieeti viisil, mis on kavandatud kolesteroolitaseme vähendamiseks, ja farmaatsiaettevõtted on kulutanud mitu miljardit dollarit ravimite väljatöötamiseks kolesterooli vähendamiseks. Kolesterooli hüpotees on kinnistunud mitte ainult arstide ja meditsiinilis-tööstuskompleksi, vaid ka kogu elanikkonna seas.

Nii võib olla üllatuseks kuulda, et paljud lipiidide eksperdid ja kardioloogid seavad nüüd kahtluse alla, kas kolesterooli hüpotees on ikkagi õige. Kuigi kolesteroolihüpoteesi teemalised vaidlused spetsialistide vahel on suures osas toimunud kulisside taga ja mitte avalikus ruumis, ei vähenda see argumendi jõudu ja kirge. Nii et vaatamata mõne silmapaistva eksperdi avalikule avaldusele ei ole kolesterooli hüpotees ilmselgelt "väljakujunenud teadus".

Kolesterooli hüpotees

Kolesterooli hüpotees põhineb kahel olulisel tähelepanekul. Esiteks näitasid patoloogid juba ammu, et kolesterooli ladestumine on aterosklerootiliste naastude peamine komponent. Teiseks näitasid epidemioloogilised uuringud - eriti Framinghami südameuuring -, et kõrge vere kolesteroolitasemega inimestel on oluliselt suurem risk järgnevateks südame-veresoonkonna haigusteks.

Seejärel näitasid randomiseeritud kliinilised uuringud 1990. aastatel, et valitud kõrgendatud kolesteroolitasemega inimeste rühmad saavutasid paremad kliinilised tulemused, kui nende LDL-kolesterooli taset statiinravimitega vähendati. Paljude ekspertide jaoks tõestasid need uuringud lõplikult kolesterooli hüpoteesi.

Uued küsimused kolesterooli hüpoteesi kohta

Vahepealsetel aastatel on kolesterooli hüpotees siiski tõsiselt kahtluse alla seatud. Ehkki mitmed statiiniravimitega tehtud randomiseeritud kliinilised uuringud toetavad jätkuvalt kolesterooli hüpoteesi, ei ole paljud teised kolesteroolitaset alandavad uuringud, kus kolesteroolitaseme vähendamiseks kasutatakse muid ravimeid kui statiinid, kliinilist kasu.

Probleem on selles, et kui kolesterooli hüpotees oleks tõsi, siis ei tohiks olla vahet, millist ravimit kolesterooli vähendamiseks kasutatakse; mis tahes kolesterooli alandamise meetod peaks parandama kliinilisi tulemusi.

Kuid seda pole nähtud. Uuringud, milles LDL-kolesteroolitaset langetati oluliselt ja oluliselt niatsiini, esetimiibi, sapphappe sekvestrantide, fibraatide, CETP inhibiitorite, hormoonasendusravi menopausijärgses eas naistel ja madala rasvasisaldusega dieediga, on tavaliseltmitte suutnud näidata paremaid kardiovaskulaarseid tulemusi. Tõepoolest, mõnes neist uuringutest täheldati ravi ajal oluliselt halvemat kardiovaskulaarset tulemust, hoolimata kolesterooli taseme paranemisest.

Seni läbi viidud kolesterooli alandavate uuringute üldise kokkuvõttena on õiglane öelda, et kolesterooli taseme vähendamine statiinidega näib parandavat kardiovaskulaarseid tulemusi, kuid teiste sekkumistega mitte. See tulemus viitab tungivalt, et statiinravi korral on kolesterooli langetamise eelised spetsiifilised statiinidele endile ja seda ei saa täielikult seletada lihtsalt LDL-kolesterooli alandamisega. Sel põhjusel on kolesterooli hüpotees, vähemalt selle klassikalisel kujul, nüüd tõsises kahtluses.

Kasvavad kahtlused kolesterooli hüpoteesi suhtes muutusid 2013. aastal väga avalikuks, avaldades uued juhised kolesterooli raviks. Suures osas varasemate kolesteroolijuhistega loobus 2013. aasta versioon soovitusest vähendada LDL-kolesterooli kindla sihttasemeni. Selle asemel keskenduti suunistes lihtsalt otsusele, milliseid inimesi statiinidega ravida. Tegelikult soovitatakse nendes juhistes enamiku patsientide jaoks kolesterooli alandamiseks mittestatiinravimite kasutamist. Vähemalt vaikides loobusid need juhised klassikalisest kolesteroolihüpoteesist ja tekitasid seetõttu kardioloogiakeskkonnas tohutuid vaidlusi.

Kolesterooli hüpoteesi täieliku loobumise juhtum

Kolesterooli hüpoteesi surnuks tunnistamise juhtum on järgmine: kui kõrge LDL-kolesterool oli tõesti ateroskleroosi otsene põhjus, siis LDL-kolesterooli taseme alandamine mis tahes meetodiga peaks parandama kardiovaskulaarseid tulemusi.Kuid pärast hulgaliselt kolesterooli alandavaid kliinilisi uuringuid, milles kasutati paljusid erinevaid kolesterooli vähendavaid aineid, pole see oodatav tulemus seda, mida on nähtud. Niisiis, kolesterooli hüpotees peab olema vale.

Statiinid on kolesteroolitaset langetava ravi erijuhtum. Statiinidel on lisaks kolesteroolitaseme vähendamisele palju toimeid kardiovaskulaarsüsteemile ja need muud mõjud (mis kokku tähendavad aterosklerootiliste naastude stabiliseerimist) võivad seletada palju, kui mitte kõige rohkem, nende tegelikku kliinilist kasu. Ravimid, mis vähendavad kolesterooli taset, ilma et neil oleks muid plekki stabiliseerivaid omadusi, ei näi sellist kasu toovat. Seetõttu on mõistlik oletada, et statiinid ei paranda tegelikult kardiovaskulaarset riski kolesteroolitaseme vähendamise kaudu, vaid võivad seda teha nende muude kolesterooliväliste mõjude abil.

Paljud arstid ja piisav arv kolesteroolieksperte näib olevat valmis selle mõtteviisiga nõustuma ja kolesterooli hüpoteesist täielikult loobuma.

Juhtum pelgalt kolesterooli hüpoteesi muutmise kohta

Teised eksperdid - tõenäoliselt enamus - ei nõustu endiselt ideega, et kolesteroolitase pole nii oluline. Nad hoiavad seda seisukohta lihtsa tõsiasja tõttu, et hoolimata sellest, kuidas te seda lõikate, on aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste puhul kolesterool oluline.

Aterosklerootilised naastud on lihtsalt kolesterooliga koormatud. Samuti on meil kindlaid tõendeid selle kohta, et naastudesse sattunud kolesterooli toimetavad sinna LDL-osakesed. Lisaks on vähemalt mõned tõendid selle kohta, et kui vähendate LDL-kolesterooli sisaldust veres väga madalale, võite isegi hakata aterosklerootilist protsessi ümber pöörama ja panema naastud kokku tõmbuma. Seda tõendusmaterjali arvestades tundub väga ennatlik väita, et kolesteroolitase pole oluline.

Ehkki algne kolesterooli hüpotees tuleb üsna selgelt üle vaadata, on see hüpoteeside olemus. Hüpotees pole midagi muud kui toimiv mudel. Täpsemalt õppides vahetate mudelit. Selle põhjenduse järgi on aeg kolesterooli hüpotees üle vaadata, mitte sellest loobuda.

Muudetud milleks?

Tundub kindel, et kolesterool on oluline aterosklerootiliste naastude moodustumisel. Samuti näib selge, et kuigi suurenenud LDL-kolesterooli sisaldus veres korreleerub tugevalt ateroskleroosi riskiga, on loos midagi muud kui ainult vere tase.

Miks mõnedel kõrge LDL-kolesteroolitasemega inimestel ei teki kunagi olulist ateroskleroosi? Miks on mõnel “normaalse” LDL-kolesterooli tasemega inimesel laialt levinud kolesterooliga täidetud aterosklerootilised naastud? Miks vähendab LDL-kolesterooli taseme langetamine ühe ravimiga tulemusi, teise LDL-i taseme langetamine aga mitte?

Nüüd on üsna ilmne, et oluline pole lihtsalt vere kolesteroolitase vaid kolesterooli kandvate lipoproteiini osakeste tüüp ja käitumine. Eelkõige on see, kuidas ja millal erinevad lipoproteiini osakesed suhestuvad veresoonte endoteeliga, et soodustada (või aeglustada) naastude moodustumist. Näiteks teame nüüd, et LDL-kolesterooli osakesed on erineva maitsega. Mõned on väikesed, tihedad osakesed ja mõned on suured, "kohevad" osakesed, esimesed põhjustavad ateroskleroosi palju tõenäolisemalt kui teised. Peale selle on oksüdeeruvad LDL-osakesed kardiovaskulaarsele tervisele suhteliselt mürgised ja süvenevad tõenäoliselt ateroskleroosi. Tundub, et LDL-osakeste koostist ja käitumist mõjutavad meie aktiivsuse tase, toitumise tüüp, hormoonide tase, millised ravimid meile välja kirjutatakse ja tõenäoliselt muud tegurid, mida pole veel määratletud.

Teadlased õpivad kiiresti palju rohkem teada erinevatest lipoproteiiniosakestest ja sellest, mis neid eri viisil ja erinevates oludes käituma paneb.

Ühel hetkel on meil tõenäoliselt uus, muudetud kolesterooli hüpotees, mis võtab arvesse meie uut õppimist LDL, HDL ja teiste lipoproteiinide käitumise kohta - käitumisviise, mis määravad, millal ja kui palju kolesterool, mida nad kannavad, lisatakse naastudele . Ja selline muudetud hüpotees (et olla kasulik) pakub välja uusi viise nende lipoproteiinide käitumise muutmiseks südame-veresoonkonna haiguste vähendamiseks.

Aga PCSK9 inhibiitorid?

Mõned eksperdid on väitnud, et nüüd on PCSK9 inhibiitorite kasutamisel teatatud kliinilised tulemused päästnud kolesterooli hüpoteesi ja eriti, et nende tulemuste valguses ei ole vaja kolesterooli hüpoteesi üldse muuta.

Need uuringud näitasid tõepoolest, et kui maksimaalsele statiinravile lisati PCSK9 inhibiitor, saavutati tavaliselt ülimadal LDL-kolesterooli tase ja selle madala kolesteroolitaseme korral täheldati kliiniliste tulemuste olulist paranemist.

Kuid see tulemus ei tähenda, et seeläbi taastatakse klassikaline kolesterooli hüpotees. Nendes uuringutes uuritud isikud said ikkagi statiinravi suurtes annustes ja seetõttu said nad statiinravimite poolt pakutavat "ekstra" tahvlit stabiliseerivat kasu. Niisiis, nende kliiniline reaktsioon ei olnud tingitud "puhta" kolesterooli alandamisest. Pealegi ei eita PCSK9 ravimite + statiinide abil saadud soodsad tulemused asjaolu, et kolesterooli alandamine teiste ravimite ja muude meetoditega ei ole üldiselt näidanud kasu.

Hoolimata PCSK9 inhibiitoritega nüüd täheldatud tulemustest ei seleta kolesterooli hüpotees kliinilistes uuringutes täheldatut piisavalt.

Alumine joon

Tundub selge, et klassikaline kolesterooli hüpotees - mida madalam on teie kolesteroolitase, seda väiksem on teie risk - on liiga lihtne, et selgitada kas kolesteroolitaset langetavate uuringute tulemusi või optimaalseid meetodeid kolesteroolisisalduse vähendamiseks kardiovaskulaarne risk.

Vahepeal jäetakse eksperdid ebamugavasse kohta, kus hüpotees, mille nad on aastakümneid meisse löönud, on ilmselgelt vananenud - kuid nad pole veel asendajaks valmis.

Seda silmas pidades on oluline meeles pidada, et elustiili muutused ja pärgarteri haiguste raviks välja kirjutatud ravimid, sealhulgas lipiidide taset langetavad ravimid, on tõestanud kasu. Ärge kunagi katkestage ravikuuri ilma eelnevalt oma arstiga rääkimata.