Mis on HIV-i funktsionaalne ravi?

Kui enamik inimesi räägib HIV-i ravimisest, kujutavad nad tavaliselt ette ravimit või vaktsiini, mis eemaldaks organismist kõik viiruse jäljed (nimetatud steriliseerivaks ravimiks). Kuid kuna teadlased mõistavad paremini, kuidas HIV kudedesse ja rakkudesse imbub, ei peeta steriliseerivat ravi mitte ainult raskemini saavutatavaks, vaid mõne jaoks on see ka vähemalt lähitulevikus väga ebatõenäoline.

Vastuseks on suur osa praegustest uuringutest keskendunud HIV funktsionaalsele ravile. Viiruse likvideerimise asemel oleks funktsionaalse ravi eesmärk suruda viiruse aktiivsus tasemeni, kus see ei saa organismile kahju tekitada, ja teha seda ilma ravimite pideva kasutamiseta.

Funktsionaalse ravi eesmärk on korrata mehhanisme, mis takistavad eliidi kontrollijatel - HIV-nakkusega inimestel, kellel ei esine haiguse progresseerumist - sümptomaatilise haiguse tekkimist.

Enamik teadlasi usub, et funktsionaalne ravi nõuab mitmetahulist lähenemisviisi, et mitte ainult eraldada viirus kudedest ja rakkudest, kus see on, vaid ka immuunsüsteemi ergutamiseks, et nakkusega paremini võidelda ja seda kontrollida.

Funktsionaalne ravi ei likvideeriks viirust, vaid võimaldaks kehal peatada HIV levik ilma täiendava ravi vajaduseta.

Eesmärgid ja väljakutsed

Funktsionaalse ravi toimimise osas puudub üksmeel ja teaduses on tohutult lünki, mis tuleb enne selle täielikku realiseerimist täita. Sellega seoses on teadlaste aktiivne mitu lähenemisviisi ja peamised väljakutsed, mida nad pole veel ületanud.

Immunoloogiline kontroll

Eliitkontrollerid, mida nimetatakse ka pikaajaliseks progressiivseks, moodustavad vähem kui 1% HIV-nakkusega inimestest. Neil on sisseehitatud immuunmehhanismid, mis suudavad viirust kontrolli all hoida ilma retroviirusevastaste ravimiteta.Mõni on tegelikult viirusega üle 30 aasta elanud ja haiguse progresseerumise märke pole.

Selle efekti saavutamiseks on palju mehhanisme, kuid erilist huvi pakkuv ainulaadne valkude kogum, mida nimetatakse laias laastus neutraliseerivateks antikehadeks (bNaB). See on haruldane antikeha tüüp, mis suudab neutraliseerida ühe viirusepopulatsiooni hulgaliselt HIV-variante.

Uuritavate antikehade hulgas on VRC01, VRC02 ja VRC03, mis tuvastati 2010. aasta alguses mitmetes eliitkontrollerites ja mis on tõestanud, et need neutraliseerivad iseseisvalt üle 90% HIV-variantidest.

Kuigi teadlased uurivad viise, kuidas stimuleerida immuunsüsteemi nende ja teiste bNaB-de tootmiseks, pole tulemused siiani alla jäänud. Mitte-eliidi progresseerijates on iga katse stimuleerida individuaalset bNaB tavaliselt vastuolulise vastusega, mille käigus immuunsüsteem "taaskäivitab" antikeha tootmise, et taastada homöostaas (väljakujunenud tasakaalu seisund).

Kuni see barjäär ületatakse, on teadlastel raske jäljendada eliitkontrolöridele pakutavat looduslikku kaitset.

Viiruslikud veehoidlad

Kui mõned teadlased usuvad, et funktsionaalse ravi saab saavutada ainult ringlevate viiruste mahasurumisega, on teised endiselt kahtlased. Seda seetõttu, et HIV varjab end varsti pärast nakatumist kiiresti kogu keha rakkudesse ja kudedesse, mida nimetatakse viiruse reservuaarideks. Seal jääb see varjatud olekusse, varjatud immuunsuse tuvastamise eest.

Kui retroviirusevastast ravi saav inimene peatab äkki ravi, võivad need reservuaarid äkki aktiveerida ja ringlusse lasta uued viirused, põhjustades viiruse tagasilöögi.

Kuna viirus on peidetud rakkudes ja kudedes proviirusena, paljunedes vaikselt paralleelselt peremeesorganismiga, ei saa bNaB-d neid neutraliseerimiseks aktiivselt suunata. BNaB-d (või mõni muu aine) võivad toimida alles siis, kui nad neist reservuaaridest vabanevad.

Paljud teadlased väidavad, et funktsionaalse ravi saavutamiseks on vaja mingisugust "kick-kill" (ka "shokk-tappa") strateegiat. See on strateegia, kus reservuaaride puhastamiseks kasutatakse latentsust muutvaid ravimeid, misjärel teine ​​aine (või ained) tagab viiruse kontrolli ja takistab uute reservuaaride loomist.

Teadlased teavad, et reservuaare saab puhastada Berliini patsiendi juhtumi põhjal, kus Saksamaal elav ameeriklane koges eksperimentaalse tüvirakkude siirdamise järel täielikult viiruse kliirensit. Sellegipoolest peetakse protseduuri otstarbekaks võimaluseks liiga riskantseks.

Viiruse reservuaaride, sealhulgas teatud vähktõve raviks kasutatavate histooni deatsetülaasi (HDAC) inhibiitorite, aktiveerimisel on mitmed ained lubanud. Ehkki vastus on seni olnud minimaalne, loodetakse nende varajastele tulemustele heaks kiita erinevad ravimite kombinatsioonid.

Immuunne kurnatus

Teine mehhanism, mida teadlased peavad ületama, on immuunne kurnatus. See on nähtus, mis aitab kaasa HIV progresseerumisele, kus immuunsüsteem muutub üha enam viiruse suhtes pimedaks.

Krooniline immuunaktivatsioon, mille korral immuunsüsteem jääb pidevaks erksaks seisundiks, arvatakse selle probleemi põhjuseks. Kui see juhtub, saab immuunsüsteem - tunnistades, et krooniline aktiveerimine on ebanormaalne - vastupidi valkule, mida nimetatakse programmeeritud surmaks-1 (PD-1). See on valk, mida keha kasutab immuunvastuse vähendamiseks ja üleaktiveerimise vältimiseks.

Isegi kui bNaB-del või muudel ainetel on potentsiaal ringlevat HIV-i neutraliseerida, võivad nad seda teha vähem, kui immuunne kurnatus ei pöördu tagasi.

On mitmeid aineid, mis on näidanud potentsiaali immuunsuse kurnatuse tagurdamiseks. Nende hulka kuulub kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapia, mida praegu kasutatakse immuunsüsteemi stimuleerimiseks, et paremini võidelda teatud vähkkasvajate vastu.

Kas funktsionaalne ravi on vastus?

Nii ideaalne kui see võib HIV-i loomulikul kaitsel tunduda, on väljakutseid, millega seisavad silmitsi isegi eliitkontrollerid. Isegi kui immuunsussüsteem viirust loomulikult pärsib, tekitab see endiselt aktiivselt madala taseme põletikku.

Uuringud on näidanud, et aja jooksul võib see käivitada südamehaiguste, sealhulgas ateroskleroosi ja hüpertroofilise kardiomüopaatia (südamelihase paksenemine) varajase alguse.

Teised uuringud on näidanud, et eliitkontrolleritel on sama palju hospitaliseerimisi kui nende mitte-eliitkontrolleritel ja neil on suurem tõenäosus südamehaiguste tekkeks kui täielikult supresseeriva retroviirusevastase ravi saavatel inimestel.

Selle tulemusel kiidavad paljud teadlased retroviirusevastase ravi kasutamist eliitkontrollerites - mitte HIV-i, vaid mitte HIV-ga seotud haiguste ennetamiseks.

Arvestades, et mitte-HIV-iga seotud haigused - nimelt südame-veresoonkonna haigused, vähid ja maksahaigused - on täna HIV-nakkusega inimeste peamised surmapõhjused, tekib küsimus, kas eliidi kontrolli jäljendamine peaks olema ülim eesmärk.

Kuni teadlased ei suuda nendele ja teistele küsimustele paremini vastata, on parim teha kurss ja järgida retroviirusevastaseid ravimeid, mis pole ainult pikendanud eeldatavat eluiga normaalsele tasemele, vaid vähendanud raskete HIV-iga seotud ja mitteseotud haiguste esinemissagedust. -HIV-ga seotud haigused 61%.

.