Tsüstilise fibroosi põhjused

Tsüstiline fibroos on pärilik ja eluohtlik haigus, mis mõjutab umbes 30 000 ameeriklast ja kogu maailmas 100 000 inimest. Selle põhjuseks on tsüstilise fibroosi transmembraanse retseptori (CFTR) geeni geneetiline defekt, mis loob valgu, mis on seotud higi, seedetrakti vedelike ja lima tootmisega. Kui selles valgus esineb defekt, võib see põhjustada ebanormaalset lima kogunemist kopsudesse, seedetrakti ensüümide ummistumist soolestikku ning muid tõsiseid sümptomeid ja tüsistusi.

CFTR-i mutatsioone on teada rohkem kui 2000. Tsüstilise fibroosi tekkimiseks peate pärima CFTR mutatsiooni kaks koopiat, ühe mõlemalt vanemalt. Ehkki diagnoosimise ja ravi edusammud on pikendanud selle haigusega inimeste eluiga, pole ravi siiski võimalik.

Geneetika

Tsüstiline fibroos (CF) on autosoomne retsessiivne häire. Seda tüüpi haigusi saate pärida ainult siis, kui mõlemad teie vanemad panustavad retsessiivse geeni ühe eksemplari (antud juhul CFTR-i mutatsiooni).

Definitsiooni järgi on retsessiivne geen selline, mida domineeriv geen võib varjata. Üheks selliseks näiteks on sinised silmad, mis on retsessiivne omadus, ja pruunid silmad, mis on domineeriv omadus. Kui sa pärid ainult ühe retsessiivse geeni, ei ilmneks see retsessiivset omadust, vaid oleks hoopis geeni kandja.

Mis puutub CF-sse, siis võite haiguse pärida, kui igal teie vanemal on kas CFTR-i mutatsioon või CF ise. Teiselt poolt, kui üks teie vanematest on vedaja ja teisel on CF, on teil 50/50 tõenäosus, kas teil on CF või olete kandja. Kahjuks ei saa vanemad midagi teha, et päranduse tõenäosust ühel või teisel viisil mõjutada.

Tsüstilise fibroosi pärimise oht

Kui mõlemad vanemad on CFTR-i geenimutatsiooni kandjad, on teil:

• 25-protsendiline tõenäosus pärida kaks eksemplari ja saada CF
• 50-protsendiline võimalus pärida üks eksemplar ja olla kandja
• 25 protsendi tõenäosus pärida mutatsioone ja see ei muutu

Rass ja rahvus

Tsüstiline fibroos on kõige levinum Põhja-Euroopa pärandiga inimeste seas, mõjutades ühte igast 3000 vastsündinust. See on kõige vähem levinud Aafrika või Aasia päritolu inimestel ja mõjutab naisi vaid veidi rohkem kui mehi.

Ameerika Ühendriikides on CF määr rassilise elanikkonna lõikes erinev. Hinnanguliselt on CFTR-i mutatsiooni kandvate ameeriklaste arv umbes:

• 1 29-st kaukaasia ameeriklasest (1 3500-st riskist)
• 1 46-st hispaanlasest ameeriklasest (1 risk 10 000-st)
• 1 65-st afroameeriklasest (1 risk 20 000-st)
• 1 90-st Aasia-ameeriklasest (1 risk 100 000-st)

CF-ga sündinud imikute tegelik määr on umbes:

• 1 3500 kaukaasia ameeriklasest
• 1 10000 hispaanlasest ameeriklasest
• 1 20 000 afroameeriklasest
• 1 100 000 Aasia-ameeriklasest

CF-ga sündinud imikute osakaal on kõige suurem Iirimaal, kus see mõjutab ühte 1353 sünnitust, selgus epidemioloogilisest uuringust, mis avaldatiBiomeditsiiniliste ja biotehnoloogiliste uuringute ajakiri.

CFTR-i mutatsioonide tüübid

Kõiki CFTR-i mutatsioone ei looda võrdsed. Mutatsioonid jagunevad kuue klassi, lähtudes defekti omadustest ja nende mõjust kehale. Klassid 1, 2 ja 3 põhjustavad CF-i kõige tõsisemaid "klassikalisi" sümptomeid, samas kui 4., 5. ja 6. klass on võrreldes sellega kergemad.

CFTR valgu ülesanne on kontrollida vee ja soola liikumist rakkudes ja rakkudest välja. Nii toimides aitab see reguleerida lima, higi, sülje, pisarate ja seedeensüümide tootmist. Lähtudes valgu defektist, võivad need süsteemid sageli tõsistel viisidel toimida.

CFTR mutatsioonide klasse saab üldjoontes kirjeldada järgmiselt:

• 1. klass: mutatsiooni tagajärjel tekib CFTR-d vähe või üldse mitte.
• Klass 2: mutatsioon põhjustab CFTR-i deformatsiooni ja mittefunktsionaalsust.
• Klass 3: mutatsioon põhjustab "värava defekti" kohta, kus CFTR blokeerib vee ja soola liikumise rakkudes ja välja.
• Klass 4: mutatsioon põhjustab "juhtivuse defekti", kus CFTR piirab soola liikumist rakkudes ja rakkudest välja.
• 5. klass: mutatsioon vähendab CFTR valgu tootmist.
• Klass 6: mutatsiooni tulemuseks on funktsionaalne ja ebastabiilne CFTR, mida tuleb pidevalt asendada.

Erinevad mutatsioonikombinatsioonid võivad viia erinevate haiguseklassideni. Üks selline näide on deltaF508 mutatsioon, mida on nähtud umbes 70 protsendil juhtudest. Kui pärite deltaF508 mõlemalt vanemalt, oleks teil 2. klassi haigusele iseloomulik mittefunktsionaalne CFTR. Teised geenid, mida nimetatakse modifitseerivateks geenideks, võivad valkude funktsiooni veelgi halvendada ja põhjustada sümptomite halvenemist.

Füsioloogia

Et mõista, kuidas CFTR-i defektid põhjustavad tsüstilist fibroosi, peate lähemalt uurima süsteeme, mille reguleerimiseks valk on mõeldud.

CFTR-valku nimetatakse kanalikanaliks. Keha toodab seda ainsa eesmärgiga säilitada rakkudes vee ja soola tasakaal. Normaalsetes oludes, kui miski seda tasakaalu mõjutab, liigutab CFTR staasi (tasakaalu) säilitamiseks vett ja soola rakku sisse ja välja.

Tsüstilise fibroosiga toimib CFTR valk ebanormaalselt. Selle asemel, et liigutada vett rakkudest sisse ja välja, jääb vesi lõksu, põhjustades rakust välise lima paksenemist ja kogunemist.

See akumuleerumine häirib elundite normaalset toimimist erineval viisil:

• Kopsudes võib lima kogunemine blokeerida hingamisteed, põhjustades põletikku ja suurendades nakkusohtu, pulmonaalset hüpertensiooni ja koekahjustusi.
• Seedetraktis võib akumuleerumine blokeerida seedeensüümide sekretsiooni kõhunäärmest. See võib häirida toitainete imendumist soolestikus, põhjustades alatoitumist ja viletsat kasvu. Samuti võib tekkida krooniline pankreatiit.
• Maksa korral võib sapiteede blokeerimine häirida maksa võimet toksiine verest puhastada, mis põhjustab armistumist, sapikive ja maksatsirroosi.
• Endokriinsüsteemis võib insuliini tootvate rakkude blokeerimine kõhunäärmes, mis on tuntud kui Langerhansi saarekesed, viia diabeedi tüübini, millel on nii 1. kui ka 2. tüüpi diabeedi tunnused. Seda nimetatakse tsüstilise fibroosiga seotud diabeediks (CFRD).

Tsüstilise fibroosi arsti arutelu juhend

Hankige meie järgmise arsti vastuvõtule meie prinditav juhend, mis aitab teil õigeid küsimusi esitada.

Saada endale või lähedasele.

See arstide arutelu juhend on saadetud aadressile {{form.email}}.

Seal oli viga. Palun proovi uuesti.

Haiguse progresseerumine

Ainus CF-i saamise riskitegur on kaks vanemat, kellel on ebanormaalsed CFTR-geenid. Seda öeldes on tegureid, mis võivad mõjutada haiguse raskust ja progresseerumist.

Peamine neist on diagnoosimise ja ravi ajastus. Vastsündinute sõeluuringut peetakse elutähtsaks, kuna see võimaldab haigust koheselt ravida. Nii toimides võime juba kahel esimesel elukuul tekkida võivat kahju aeglustada või ära hoida.

Aastal avaldatud uuringu järgiPraegused arvamused kopsuhaiguste alal, lastel, keda ravitakse pärast CF-i sümptomite ilmnemist, on kahe aasta vanuseks tavaliselt märkimisväärne õhuvooluhäire ja hingamisteede kahjustuse tunnused. Võrdluseks: sündides tuvastatud ja ravitud lastel on kaheaastaseks saamisel kopsufunktsioon võrreldav viivitatud ravigrupi aastase lapsega.

Varajane ravi koos ravimteraapia edusammudega tähendab seda, et tänapäeval CF-ga diagnoositud lapsed võivad elada ka 40–50-aastaselt ja jääda haigusest enamasti raskeks.

Vaatamata diagnoosi ja ravi edusammudele on väljakutsed endiselt alles.Lõppkokkuvõttes mõjutavad tsüstilist fibroosi asjad, mida saame kontrollida, kui asjad, mida me ei saa.

Mõned halvemate tulemustega seotud riskitegurid:

• Vastavalt Wisconsini ülikooli uuringutele on kehva CF kopsuhaigusega kõige tugevamalt seotud kehv kasv. Selleks peavad CF-ga inimesed kehakaalu ja kasvu säilitamiseks tarbima väga palju kaloreid, mis on soolestiku tõsise sekkumise korral sageli keeruline.
• Antibiootikumide alaravi on teine ​​levinud riskitegur. Bakteriaalsete infektsioonide kõrge riski tõttu pannakse CF-ga inimesi profülaktilistele (ennetavatele) antibiootikumidele tavaliselt isegi siis, kui nad on terved. Alaravi võib suurendada nakkusohtu, samas kui antibiootikumide ebajärjekindel kasutamine pikas perspektiivis võib põhjustada resistentsust, piirates tulevikus ravivõimalusi.
• Pseudomonas aeruginosainfektsioon, bakter, mille tavaliselt omandavad inimesed, kes on olnud haiglas üle nädala, on seotud haiguse kiire progresseerumisega. Sellisena peetakse haiglaravi CF progresseerumise sõltumatuks riskifaktoriks.
• Ajakirjas avaldatud uuringute kohaselt võib alkoholi tarvitamine kiirendada maksakahjustusi, suurendades samal ajal ägeda või kroonilise pankreatiidi riskiGastroenteroloogia.
• Kasutatud suitsetamine suurendab nakkuste ja tüsistuste riski peaaegu sama palju kui suitsetamine ise. John Hopkinsi ülikooli meditsiinikooli uuringute kohaselt on kasutatud suits seotud kopsumahu ja -funktsiooni 10-protsendilise langusega. Kuigi see ei pruugi tunduda tõsise kaotusena, tähendab see lõppkokkuvõttes seda, et 17-aastasel CF-l, mis on kokku puutunud suitsetatud suitsuga, oleks sama kopsufunktsioon kui 24-aastasel CF-ga, kes pole kokku puutunud.