dlerick / Getty Images
Kui need esmakordselt 2015. aastal kasutusele võeti, tekitas uus kolesteroolivastaste ravimite klass - PCSK9 inhibiitorid - ajakirjanduses ja isegi kardioloogiakeskkonnas palju kõmu. Esimesed FDA poolt heaks kiidetud PCSK9 inhibiitorid - Repatha (evolukumab) ja Praluent (alirokumab) - osutusid LDL-kolesterooli (“halva” kolesterooli) vähendamisel ülitõhusaks ning paljud eksperdid olid optimistlikud, et need ravimid osutuvad suurepäraseks alternatiiviks inimestele, kellel oli raskusi statiinide võtmisega või kes pigem ei võta neid.
Sellest ajast peale (nagu sageli juhtub uute, väga reklaamitud ravimite puhul), on see algne entusiasm kogemuste abil leevendatud ja arstidel on PCSK9 inhibiitorite suhtes välja kujunenud realistlikumad ootused.
Kaks suurt kliinilist uuringut on nüüd näidanud nii Repatha (evolokumabi) kui ka Praluenti (alirokumabi) jaoks lõplikku kasu suuremate kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel. Vastuseks hinnakujundusele on ravimitootjad vähendanud ka nende ravimite hindu ja laiendanud allahindlusprogramme, muutes need taskukohasemaks.
Kuidas PCSK9 inhibiitorid toimivad?
PCSK9 inhibiitorid on monoklonaalsed antikehad, mis seonduvad ja pärsivad kolesterooli reguleerivat ensüümi, mida nimetatakse proproteiini konvertaasi subtilisiin / kexin 9 "(PCSK9). Ensüümi PCSK9 häirimisega võib see ravimirühm oluliselt vähendada LDL-kolesterooli ringlust vereringes. See toimib nagu see:
Maksarakkude pind sisaldab LDL-retseptoreid, mis seovad ringlevaid LDL-osakesi (mis sisaldavad LDL-kolesterooli) ja eemaldavad need verest. Seejärel viiakse nii LDL-osakesed kui ka LDL-retseptorid maksarakkudesse, kus LDL-osakesed lagunevad. Seejärel pöörduvad LDL-retseptorid tagasi maksarakkude pinnale, kus nad saavad „kinni püüda” veel LDL-osakesi.
PCSK9 on reguleeriv valk, mis seondub ka maksarakkudes olevate LDL-retseptoritega. PCSK9-ga seotud LDL-retseptoreid ei taaskasutata raku pinnale, vaid need lagunevad raku sees.
Seetõttu piirab PCSK9 maksa võimet eemaldada LDL-kolesterool vereringest. PCSK9 pärssimisega parandavad need uued ravimid tõhusalt maksa võimet eemaldada LDL-kolesterool vereringest ja vähendab LDL-i taset veres.
Kui PCSK9 inhibiitor lisatakse suurtes annustes statiinravi, siis LDL-kolesterooli tase on tavaliselt alla 50 mg / dl ja sageli kuni 25 mg / dl või alla selle.
PCSK9 inhibiitorid
Kui PCSK9 regulatiivvalk avastati 2000. aastate alguses, teadsid teadlased kohe, et selle valgu pärssimine peaks oluliselt vähendama LDL-kolesterooli taset. Narkootikumide ettevõtted alustasid koheselt PCSK9 inhibiitorite väljatöötamise võistlust.
On muljetavaldav, et see keskendunud pingutus viis nii kiiresti tõhusate PCSK9 inhibiitorite väljatöötamiseni ja heakskiitmiseni. Mõlemad saadaval olevad ravimid - Amgeni välja töötatud Repatha ja Sanofi ja Regeneroni välja töötatud Praluent - on monoklonaalsed antikehad. Monoklonaalse antikeha eeliseks on see, et see on kavandatud avaldama mõju ainult sihtvalgule (antud juhul PCSK9) ja teoreetiliselt vähemalt mitte kusagil mujal.
Mõlemad saadaolevad ravimid tuleb manustada nahaaluse süstina (nagu insuliinravi) ja neid manustatakse üks või kaks korda kuus.
Kliinilised uuringud PCSK9 inhibiitoritega
Varased kliinilised uuringud viidi läbi evolukumabi (OSLER uuringud) ja alirokumabi (ODYSSEY uuringud) abil, mille eesmärk oli hinnata nende uute ravimite ohutust ja talutavust.
Nendes uuringutes said üht või teist neist ravimitest üle 4500 patsiendi, kelle kolesteroolitaset oli osutunud raskesti ravitavaks. Patsiendid randomiseeriti saama kas PCSK9 inhibiitorit koos statiinravimiga või ainult statiinravimit. Pange tähele, etühtegi patsienti ei ravitud ainult PCSK9 inhibiitoriga. Kõik uuringus osalejad said statiine.
Kõigi nende uuringute tulemused olid sarnased - PCSK9 inhibiitorit saanud patsientidel vähenes LDL-kolesterool umbes 60%, võrreldes ainult statiiniga ravitud kontrollrühmadega. Need varased uuringud ei olnud spetsiaalselt ette nähtud kardiovaskulaarsete tulemuste paranemise mõõtmiseks, kuid PCSK9 inhibiitorit randomiseeritud inimestel täheldatud tulemused tundusid paljulubavad.
2016. aasta lõpus näitas GLAGOV uuring, et 968 koronaararterite haigusega (CAD) inimesel, kes randomiseeriti ravi saama kas evolokumabi pluss statiini või ainult statiiniga, kogesid evolokumabi saanud patsiendid (keskmiselt) mahu vähenemist 1% nende aterosklerootilistest naastudest - üsna soodne tulemus.
Esimene suurem uuring, mille eesmärk oli hinnata PCSK9 inhibiitori kliinilisi tulemusi, uuring FOURIER, avaldati 2017. aasta alguses. Selles suures uuringus osales üle 27 000 inimese, kellel oli CAD, ja randomiseerisid nad uuesti evolokumabi pluss statiini ja ainult statiini saamiseks. Pärast keskmist 22-kuulist jälgimisaega paranesid evolokumabi rühma kliinilised tulemused statistilisest vaatepunktist märkimisväärselt, kuid ainult mõõdukal määral. Täpsemalt vähendati südameataki riski 1,5%, invasiivse meditsiinilise ravi vajaduse riski samuti 1,5% ja insuldi riski 0,4%. Surma esinemissagedus ei vähenenud oluliselt. Kuigi on tõenäoline, et kliinilise kasu suurus paraneb pikema jälgimisajaga, võtab selle dokumenteerimine veel mõne aasta.
2018. aasta novembris avaldati alirokumabi ODYSSEY-OUTCOMES-i uuringute tulemused: teadlased leidsid lõpuks, et korduvate kardiovaskulaarsete sündmuste risk oli alirokumabi saanud patsientide seas madalam kui platseebot saanud patsientidel.
Kõrvaltoimed PCSK9 inhibiitoritega
Kliinilistes uuringutes PCSK9 inhibiitoritega esinesid enamikul patsientidest vähemalt mõned kõrvaltoimed - peamiselt nahareaktsioonid süstekohas, kuid kõrvaltoimete hulka kuulusid ka lihasvalu (sarnaselt statiinide lihaste kõrvaltoimetega) ja neurokognitiivsed probleemid (täpsemalt amneesia). ja mäluhäired). Esialgsetes uuringutes täheldati seda viimast kõrvaltoimet ligikaudu ühel protsendil patsientidest, kes randomiseeriti PCSK9 inhibiitori juurde.
Kognitiivsete probleemide esinemissagedus on küll madal, kuid on tõstnud mõned hoiatavad lipud. FOURIERi uuringu alauuringus ei täheldatud evolokumabi pluss statiini saavatel inimestel kognitiivse funktsiooni olulisi erinevusi, võrreldes ainult statiini saanud inimestega. Siiski jääb küsimus, kas kolesterooli taseme pikemaks ajaks väga madalale viimine võib suurendada kognitiivse languse ohtu, olenemata sellest, milliseid ravimeid selleks kasutatakse. Jällegi on selle olulise küsimuse paremaks käsitlemiseks vaja pikemaajalist järelkontrolli.
PCSK9 inhibiitorid perspektiivis
PCSK9 inhibiitorid võivad tõepoolest osutuda suureks läbimurdeks kolesterooli ravimisel ja kardiovaskulaarse riski vähendamisel. Hoolimata paljude kardioloogide väljendatud entusiasmist, peaksime siiski praegu asjad õiges perspektiivis hoidma.
Esiteks, kui nende uute ravimite kardiovaskulaarsed tulemused näivad olevat märkimisväärselt paranenud (suhteliselt lühiajalistes uuringutes), pole senine paranemise ulatus kuigi suur. Vaja on pikemaajalist järelkontrolli, et tõepoolest näha, kui palju kasu nendest ravimitest on - ja eriti, kas need pakuvad lõpuks pikaajalist suremushüvitist.
Teiseks, nagu kõik tänapäevased disainerravimid (ravimid, mis on kohandatud konkreetse molekulaarse sihtmärgi jaoks), on PCSK9 inhibiitorid endiselt kallid. Nende kasutamine, vähemalt esimestel aastatel, piirdub peaaegu kindlasti inimestega, kellel on väga kõrge risk ja kelle riski ei saa statiinidega oluliselt vähendada - näiteks perekondliku hüperkolesteroleemiaga inimestel.
Kolmandaks, kuigi nendest ravimitest räägitakse statiinravi asendajana, peaksime hoolikalt tähele panema, et senised kliinilised uuringud on neid kasutanudlisaksstatiinid ja mitte statiinide asemel. Seega pole meil tegelikult kliinilisi andmeid, mis ütleksid meile, kas need võivad osutuda elujõulisteks statiiniasendajateks.
Neljandaks, kuigi PCSK9 ravimite ohutusprofiil näib seni paljutõotav, jäävad lahtised küsimused; eriti see, kas kolesterooli pikaajaline ülimadalale tasemele viimine võib osutuda vähemalt osaliselt kahjulikuks, eriti kognitiivse funktsiooni osas.
Sõna Verywellist
PCSK9 inhibiitorid on uus kolesteroolitaset alandavate ravimite klass, mis on vähemalt statiinravimiga kombineerituna väga efektiivne kolesterooli vähendamisel. Need on osutunud raskesti ravitava kolesterooliga inimeste jaoks üsna kasulikuks ning viimaste kliiniliste uuringute põhjal pole enam mingit ebakindlust selle osas, kui hästi ja kui palju nad kliinilisi tulemusi parandavad.
.jpg)
