Arseenitrioksiid - tuntud ka kui ATO või trisenoks - on vähivastane ravim ägeda müeloidse leukeemia alatüübi puhul, mida tuntakse kui ägedat promüelotsüütilist leukeemiat või APL-i. Seda leukeemia alatüüpi nimetatakse ka ägeda müeloidse leukeemia M3 alatüübiks.
Tulemused ATO kasutamisest äsja diagnoositud madala kuni keskmise riskiga APL-i ravimisel on olnud väga soodsad. Need edusammud on innustanud ka teaduslikke uuringuid, milles uuriti ATO võimalikku kasutamist paljude muude vähktõvede korral kui APL, sealhulgas mitte-leukeemilised pahaloomulised kasvajad, nagu metastaatiline käärsoolevähk ja ajukasvaja, multiformne glioblastoom.
ATO-d kombineeritakse sageli all-trans-retinoehappega (ATRA), retinoidse ainega, mida kasutatakse ägeda promüelotsütaarse leukeemia ravis. Retinoidsed ühendid võivad rakkude retseptoreid siduda, et raku elutsüklitel olulist toimet avaldada. Äsja diagnoositud ägeda promüelotsütaarse leukeemiaga (APL) standardriskiga patsientide ravis on ATRA ja ATO kombinatsioon ületanud ATRA pluss kemoteraapiat.
Ariel Skelley / Getty Images
Kuidas ATO töötab?
ATO toimemehhanism pole täielikult mõistetav.
Inimeste promüelotsütaarse leukeemia rakkude laboratoorsetes uuringutes põhjustas ATO nii rakkude välimuses muutusi kui ka DNA purunemisi - mis mõlemad viitavad protsessile, mida nimetatakse apoptoosiks või rakkude programmeeritud surmaks.
ATO kahjustab ka nende promüelotsüütiliste rakkude poolt toodetud sulandvalku, mida nimetatakse Pro-müelotsüütiliseks leukeemiaks / retinoehappe retseptor-alfaks (PML / RAR alfa). Sulandvalgud on valgud, mis on loodud kahe või enama geeni liitumisel, mis algselt kodeerisid eraldi valke.
ATL APL-i jaoks
ATO on heaks kiidetud kasutamiseks teatud ägeda promüelotsütaarse leukeemia või APL-i ravimisel järgmiselt:
- Äsja diagnoositud madala kuni keskmise riskiga APL, kusjuures ATO-d kasutatakse koos all-trans-retinoehappe või ATRA-ga.
- Ägenenud / refraktaarne APL inimestel, kelle varasem ravi hõlmas retinoidi ja kemoteraapiat, vähirakkudes teatud geneetiliste muutuste - t (15; 17) translokatsiooni ja / või pro-müelotsütaarse leukeemia / retinoehappe olemasolu korral -retseptor-alfa (PML / RAR-alfa) geen.
Nende APL-i riskirühmade loomiseks kasutatakse sageli inimese valgete vereliblede arvu (WBC) esitamisel või APL-i esialgse hindamise ja diagnoosimise ajal, kasutades järgmisi kategooriaid:
- Madala või keskmise riskiga APL = esialgne valgeliblede arv ≤10 000 / mikroL;
- Kõrge riskiga APL = esialgne valgeliblede arv> 10 000 / mikroL.
ATO ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Alla 5-aastaste laste kohta andmed puuduvad ja vanemate laste kohta on andmed piiratud: ühes analüüsis raviti seitset alla 18-aastast (vahemikus 5 kuni 16 aastat) patsienti ATO-ga soovitatavas annuses 0,15 mg / päevas. kg / päevas ja viis patsienti saavutasid täieliku ravivastuse.
Teiste AML-i alamtüüpide ravivastust ATO-le ei ole uuritud. Uuringud ATO-ga käivad ja tulevikus võib selle aine jaoks olla vähiravis mitmeid täiendavaid rakendusi.
ATO + ATRA kui induktsiooniteraapia
APL-i ravi erineb teist tüüpi AML-ist. Ravi esimese etapi, mida nimetatakse induktsiooniks, eesmärk on saavutada remissioon ja see hõlmab APL-i ebanormaalsete rakkude, promüelotsüütide, sundimist kasvama normaalsemateks rakkudeks.
All-trans-retinoehape ehk ATRA on kemoteraapiaga mitteseotud ravim, mida kasutatakse sageli induktsiooniks, kuna see sunnib pahaloomulisi promüelotsüüte küpsema neutrofiilideks. See on ühend, mis on seotud A-vitamiiniga. Ainult ainult ATRA ei ole remissiooni esilekutsumiseks piisav - see tähendab, et ainuüksi ATRA-ga seotud remissioonid kipuvad olema lühiajalised ja kestma vaid paar kuud .
Seega kombineeritakse ATRA tavaliselt APL-iga inimestel remissiooni esilekutsumiseks teiste ainetega. ATRA koos antratsükliinil põhineva kemoteraapiaga on tavaline ravi, mille kohta on kõige ulatuslikum kliiniline kogemus ja suurim andmemaht.
Küll aga on üsna suur huvi ATO (kui see on olemas) kasutamise vastu ATRA-ga, tavalise antratsükliinil põhineva kemoteraapia asemel. Esialgu nähti seda võimalusena inimestele, kes ei talunud antratsükliinil põhinevat keemiaravi. Värskeimad kliiniliste uuringute andmed viitavad siiski sellele, et ATRA + ATO kombinatsioon võib anda tulemusi, mis on sama head, kui mitte paremad kui tavalised raviskeemid, mis kombineerivad ATRA-d kemoteraapiaga - õigete patsienditüüpide korral.
Enamik ATRA + ATO andmeid pärineb uuringutest, kus inimestel oli madala riskiga APL ja keskmise riskiga APL; selle kohta, kuidas ATRA + ATO võib võrrelda ATRA + kemotoksilist ravimit kõrge riskiga APL-ga patsientidel, on vähem teavet.
Konsolideerimisravi
Nagu teistegi AML-i tüüpide puhul, saavad APL-iga patsiendid täiendavat ravi ka pärast esialgse raviskeemi lõpuleviimist ja seda hilisemat ravi nimetatakse konsolideerimisraviks.
Spetsiifilised kasutatavad raviskeemid sõltuvad osaliselt sellest, milliseid ravimeetodeid induktsioonravina anti. Järgnevad konsolideerimisravi näited:
- Antratsükliin + ATRA paariks tsükliks (erinevates tsüklites võib kasutada erinevaid antratsükliine)
- Antratsükliin + tsütarabiin vähemalt 2 tsükli vältel
- ATO 2 tsüklit umbes 75 päeva jooksul, seejärel ATRA + antratsükliin 2 tsüklit
- ATRA pluss ATO mitu tsüklit
Hooldusravi
Mõne APL-iga patsiendi jaoks võib konsolideerumisele järgneda vähemalt üks aasta kestev säilitusravi ATRA-ga. Mõnikord manustatakse kemoteraapia 6-merkaptopuriini (6-MP) ja metotreksaati ka väikestes annustes.
ATO muudele haiguskohtadele - eeluuringud
ATO-ga APL-i ravis on kaasnenud teaduslik huvi ATO võimalike rollide vastu teiste pahaloomuliste kasvajate ravis.
Paljudel juhtudel on uuringud väga esialgsed, mõnikord piirduvad katseklaaside ja loomkatsetega, kuid fakt, et ATO-d uuritakse nii erinevates erinevates haiguskohtades ja -paikades, on iseenesest tähelepanuväärne.
Järgneb nende erinevate uurimissuundade näidis.
Käärsoolevähi kopsumetastaasid
Adoptiivne T-rakuteraapia on ravi, mida kasutatakse immuunsüsteemi aitamiseks vähi ja muude haiguste vastu. Patsiendilt kogutakse T-rakke ja kasvatatakse laboris, et maksimeerida immuunsüsteemi eduka vastuse tõenäosust, ja pannakse seejärel patsiendi juurde vähiga võitlemiseks.
Aastal avaldatud Wangi ja tema kolleegide loomkatseOncotarget, ATO-l koos tsütotoksiliste T-rakkudega oli jämesoolevähi kopsumetastaasimudelis sünergistlik toime ja pikenenud ellujäämisaeg. Wang ja teadlased märkisid, et adoptiivsete T-rakuteraapiate edukus on sageli seotud regulatiivsete T-rakkude vähenemisega ja et ATO-l võib olla nende rakkude ammendumisega positiivne mõju.
Maksavähi kopsumetastaasid
Arvestades ATO edukust APL-is, mõtlesid teadlased, kas ATO-l võib olla sarnane toime maksavähi korral. Vastavalt Lu ja tema kolleegide aruandele on ATO infusioonid pärssinud kasvaja kasvu maksavähis.
Lisaks teatatakse, et ATO on tõhus ravim maksavähist koosneva vähivaluga kaasnevate kopsumetastaaside ravis.Lu ja tema kolleegid märkisid, et uuringud on näidanud, et ATO võib pärssida maksavähirakkude invasiooni ja metastaase, inhibeerides valku nimega RhoC ning et RhoC ja selle “nõbu-molekul” ezrin võivad olla seotud ATO kasvajavastase funktsiooniga .
Seetõttu võtsid nad eesmärgiks uurida ATO metastaatiliste maksavähirakkude pärssimise mehhanismi. Vaatlusaknana kasutasid ezriini ekspressioonimustreid enne ja pärast ATO-ravi ning leidsid, et ATO-ravi võib oluliselt vähendada ezriini ekspressiooni maksavähi korral.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme ehk GBM on kiiresti kasvav, agressiivne ajukasvaja. Seda tüüpi vähk võttis Ted Kennedy elu ja see, mille senaator John McCain diagnoositi 2017. aastal.
On teatatud, et arseenitrioksiid inhibeerib, kuid ei regresseeri paljude erinevate tahkete kasvajate, sealhulgas GBM, kasvu kliiniliselt ohutu annuse (1-2 μM) korral. Yoshimura ja tema kolleegid märkisid, et arseenitrioksiidi madal kontsentratsioon (2 μM) võib põhjustada GBM-rakkude diferentseerumist ja võib suurendada ka teiste vähivastaste ravimite mõju, kui neid kasutatakse koos hiire uuringuga, ja lootus on, et see võib pakkuda uusi võimalusi GBM tulevaste ravimeetodite jaoks.
Osteosarkoom
Osteosarkoom on tavaline luuvähk ja ravimäärad pole viimase 25–30 aasta jooksul eriti liikunud.
Autofaagia nimeline protsess viitab teie rakkude lüsosoomidele, mis lagundavad ja kõrvaldavad valguagregaate ja kahjustatud organelle - peamiselt viivad prügi välja, et raku tsütoplasma oleks puhas.
Autofaagia modulatsiooni on peetud osteosarkoomi potentsiaalseks terapeutiliseks strateegiaks ja eelmine uuring näitas, et ATO-l on märkimisväärne kartsinogeenne toime.
Wu ja tema kolleegid näitasid hiljuti, et ATO suurendas inimese osteosarkoomirakkude (rakuliin MG-63) autofaagiaaktiivsust. Huvitav on see, et autofaagia blokeerimine (ravimite või geenitehnoloogia abil)vähenenudATO-indutseeritud rakusurm, mis viitab sellele, et ATO vallandab autofaagilise rakusurma MG-63 rakkudes.
Wu ja tema kolleegid jõudsid järeldusele: „Kokkuvõttes näitavad need andmed, et ATO indutseerib liigse autofaagia esilekutsumise kaudu osteosarkoomi rakusurma, mida vahendatakse ROS-TFEB raja kaudu. Käesolev uuring pakub uut kasvajavastast ATO-ravi mehhanismi osteosarkoomi korral. "
Sõna Verywellist
Viimase kolmekümne aasta jooksul on APL muutunud väga surmaga lõppenud haigusest väga ravitavaks. Ravistrateegiaid ATRA-ga, keemiaravi ja viimasel ajal ka ATO-d peetakse nende edusammude jaoks oluliseks.
Nende edusammude juures on siiski veel mõni „korrastamata territoorium”. Siinkohal võib kaaluda ATO pikemaajalist ohutust ja efektiivsust, kuigi siiani on pikaajalised andmed ATO + ATRA kohta olnud soodsad. Teine rahustamata piirkond võib olla ATRA / ATO ajastul eelistatud hooldusteraapia.
.jpg)
