PIK3CA mutatsioonid metastaatilise rinnavähi korral

PIK3CA geenimutatsioonid on mõnedes rinnavähkides (nagu ka teistes vähkides) leitud geneetilised muutused, mis näivad soodustavat kasvajate kasvu. Selle geeni poolt toodetud valk PIK3 (fosfoinosiid-3-kinaas) on osa signaalirajast, mida on põhjalikult uuritud lootuses metastaatilise rinnavähi kasvu peatada. PIK3CA geenimutatsioonid on rinnavähis tavalised, neid esineb umbes 30–40% kasvajatest ja kõige sagedamini östrogeeniretseptor-positiivse rinnavähi korral.

Mutatsioon näib olevat oluline vähi arengus, progresseerumises ja vastupanuvõimele mõnele ravile, sealhulgas HER2 suunatud teraapiatele ja keemiaravile HER2 positiivse rinnavähiga inimestel. Kuigi varem arvati, et mutatsioon on seotud kehvema prognoosiga, võib see viidata paremale prognoosile hormoonretseptor-positiivsete rinnavähi korral vähemalt diagnoosi järgsel kümnel aastal.

Aastal 2019 kiideti heaks ravim Piqray (alpeeliib) menopausijärgsetel naistel ja meestel, kellel oli hormoonretseptor-positiivne metastaatiline rinnavähk, mille PIK3CA mutatsioon on positiivne. Selles keskkonnas kasutamisel piqray ja Faslodexi (fulvestrandi) kombinatsioon peaaegu kahekordistas progressioonivaba elulemust inimestel, kellel oli hormoonravi edenenud.

PIK3 mutatsioonid

Vähirakkude geneetiliste muutuste (genoomiliste muutuste) mõistmine ei aita teadlastel mitte ainult paremini mõista, kuidas vähid võivad kasvada ja levida, vaid võib pakkuda ka sihtmärke ravimitele, mis suudavad kontrollida kasvajate kasvu.

Vähirakud tekivad siis, kui normaalse raku rida mutatsioone või muid geneetilisi muutusi viib kontrollimatult kasvava rakuni. Kõik mutatsioonid pole vähi puhul olulised.

PIK3 mutatsioone peetakse "juhtmutatsioonideks", kuna geneetilise muutuse tulemusel tekkivad valgudsõitmaraku kasv.

Vähirakkude geneetilised muutused võivad samuti aidata rakul surmast (apoptoosist) kõrvale hoida, muuta selle ainevahetust ja suurendada võimet vabaneda ja liikuda teistesse kehaosadesse (metastaasid).

Neile, kes tunnevad vähi kasvuga seotud signaaliradasid, on PIK3CA P13K / AKT / mTOR rajal, mis on seotud rakkude kasvu mitmete erinevate protsessidega.

PIK3CA mutatsioonidega seotud seisundid ja vähid

Kuna geenitestid on nüüd saadaval aeelsoodumusvähki, rääkides geenimutatsioonidest, mis viivadkasvuvähktõbi võib olla väga segane. Seda on lihtsam mõista, jagades need mutatsioonid kahte kategooriasse:

• Iduliini (pärilikud) mutatsioonid: iduliini mutatsioonid on geneetilised muutused, mis esinevad alates eostamisest (pärilikud) ja mida leidub igas keha rakus. Need mutatsioonid võivad tõsta vähiriski, kuid pole vähi ravis tavaliselt suunatud. BRCA mutatsioonid on iduliini mutatsioonide näide. Enamik iduliini mutatsioone (näiteks need, mis esinevad BRCA geenides) esinevad kasvaja supressor-geenides, geenides, mis kodeerivad valke, mis toimivad kahjustatud DNA parandamiseks (näiteks keskkonnamürkidest) või kõrvaldavad rakke, mida ei saa parandada, et nad saaksid t areneda vähirakkudeks.
• Somaatilised (omandatud) mutatsioonid: selliseid mutatsioone nagu PIK3CA mutatsioone peetakse somaatilisteks mutatsioonideks ja need omandatakse raku muutumisel vähirakuks. Neid leidub ainult vähist mõjutatud koes või elundis, mitte aga teistes keharakkudes. Neid ei peeta pärilikeks ja neid ei saa emalt ega isalt lapsele edasi anda. Kui on olemas ravimid (suunatud teraapiad), mis on suunatud nendele mutatsioonidele, viidatakse mutatsioonidele kui "sihtitavad" (ravitavad) mutatsioonid või geneetilised muutused.

Lisaks paljudes rinnavähkides mängimisele on PIK3CA mutatsioone täheldatud veel tosinal vähil, eriti emakavähil, põievähil, käärsoolevähil ning pea- ja kaelavähil.

Kui varases arengus (embrüonaalne areng) ilmnevad somaatilised PIK3CA mutatsioonid, võivad need põhjustada mitmeid haruldasi häireid, mida iseloomustab kudede ülekasv. Mutatsiooni aeg mõjutab ülekasvuhäire tüüpi; häired, mis võivad olla kerged või rasked ning ulatuda suurenenud sõrmest kuni suurenenud jalani kuni suurte veresoonte massilise suurenemiseni.

Üllataval kombel ei kasva nende ülekasvuhäiretega inimestel vähi esinemissagedus. PIK3CA mutatsioone on täheldatud ka mõnedes healoomulistes nahahaigustes, näiteks seborröa keratoosides.

Ajalugu

Ensüüm, mida kodeeris PIK3CA geen, fosfoinosiid-3-kinaas (P13K), avastati esimest korda signaali muundurina rakkude kasvus 1988. aastal ja esmakordselt leiti tahkete vähkide korral 2004. aastal. Sellest ajast alates on P13K / AKT signaaliülekande hüperaktivatsioon märkis, et see on levinud geneetiline muutus mitmetes vähivormides.

Kuigi on uuritud mitmeid erinevaid ravimeid, mis on suunatud metastaatilise rinnavähi raviks P13K-le, leiti alles hiljuti, et selle ensüümi spetsiifilisele allüksusele (alfaühik) suunatud ravim oli mõnel metastaatilise rinnavähk, kuid mõistliku toksilisusega.

Ravim Piqray (alpelisib) kiideti heaks 2019. aasta mais postmenopausis naistele ja metastaatilise rinnavähiga meestele, kes on progresseerunud endokriinses ravis.

PIK3CA mutatsioonide roll rinnavähis

Rinnavähi PIK3CA mutatsioonide arutamisel on oluline märkida, et see mutatsioon võib eksisteerida koos teiste geneetiliste muutustega (näiteks HER2).

Mõni viis, kuidas arvatakse, et PIK3CA mutatsioonid mängivad rolli rinnavähis, on järgmised:

• Rinnavähi areng: PIK3CA mutatsioonidel näib olevat oluline roll onkogeneesis või ennekõike vähi tekkimise protsessis. Seda toetab asjaolu, et PIK3CA mutatsioonide esinemissagedus näib olevat kõrge 0-staadiumis rinnavähis või DCIS-is (ductal kartsinoom in situ).
• Rakusurmast pääsemine: arvatakse, et PIK3CA mutatsioonid on seotud rinnavähirakkude võimega programmeeritud rakusurmast (apoptoosist) kõrvale hiilida.
• Võime levida: PIK3CA mutatsioonid (toodetud valgud) võivad suurendada vähirakkude võimet vabaneda ja migreeruda teistesse piirkondadesse (metastaasid).
• Raviresistentsus: PIK3CA mutatsioonid võivad olla seotud resistentsusega rinnavähi hormonaalse ravi suhtes (endokriinne resistentsus), resistentsusega suunatud ravimeetodite (täpsemalt HER2 suunatud ravimeetodite) suhtes ja resistentsusega mõnede keemiaravimite suhtes.

Levimus ja leviala

PIK3CA mutatsioonide levimust rinnavähis on üldiselt hinnatud mõnes uuringus. 2018. aasta uuringus avastati mutatsioon 34,1% kuni 41,1% koebiopsiatest ja 27,5 kuni 43,3% vedelatest biopsiatest. Võimalus, et üksik rinnakasvaja kannab PIK3CA mutatsiooni, varieerub siiski vastavalt retseptori staatusele vähk.

Ligikaudu 80% mutatsioonidest esineb geeni kolmes "kuumkohas": H1047R, E545K ja E542K.

Varajase staadiumi rinnavähi omadused

Vastavalt 2018. aastal avaldatud ülevaatele on varajases staadiumis rinnavähi PIK3CA mutatsioonidega seotud mõned omadusedKliinilise onkoloogia ajakiri.

• Retseptori staatus: PIK3CA mutatsioone nähakse sagedamini kasvajates, mis on östrogeeni retseptori suhtes positiivsed (ER +), ja harvemini tuumorites, mis olid HER2 positiivsed (HER +). Selles uuringus leiti PIK3CA mutatsioonid 37% -l ER + / HER2-, 22% HER2 + ja 18% ER- / HER2- kasvajatest.
• Vanus diagnoosimisel: PIK3CA mutatsiooni kandvate kasvajatega inimeste vanus on veidi vanem (61 aastat versus 58,4 aastat).
• Kasvaja hinne: PIK3CA mutatsiooni kandvad rinnakasvajad on tavaliselt vähem agressiivsed (madalama tuumori astmega) kui mutatsioonita.
• Kasvaja suurus: PIK3CA mutatsioonidega kasvajaid diagnoositakse väiksemalt kui mutatsioonita.
• Prognoos: Kuigi PIK3CA mutatsioonidega inimestel, kellel on rinnavähk, leiti, et järelkontrolli algusaastatel, eriti esimese viie aasta jooksul pärast diagnoosi, oli haigusevaba elulemus parem, ei kehti see üldise elulemuse kohta. Teisisõnu näivad PIK3CA mutatsioonid olevat seotud parema prognoosiga varakult pärast diagnoosi (eriti kinaasi domeenis H1047R), kuid ei tundu vähemalt praeguste olemasolevate andmete kohaselt olulist mõju pikaajalisele prognoosile rinnavähiga. See võib olla seotud kordumise ajastusega ja võib muutuda nüüd, kui PIK3CA mutatsiooni suhtes positiivse metastaatilise rinnavähiga inimeste raviks on saadaval ravimid.
• Kordumise aeg (varane versus hiline): PIK3CA mutatsioone esineb sagedamini östrogeeniretseptor-positiivse rinnavähiga inimestel ja nüüd on teada, et hiline rinnavähi kordumine (mõnikord isegi paar aastakümmet välja) on selles olukorras tavalisem. Värsked tõendid viitavad sellele, et hormoonpositiivsed rinnavähid korduvad (tulevad tagasi) viis kuni kümme aastat pärast diagnoosi kui esimese viie aasta jooksul. Inimestel, kellel on PIK3CA mutatsioone sisaldavad rinnakasvajad, on kordusevaba elulemus parem kui mutatsioonita inimestel ajavahemikul diagnoosist kuni viie aastani pärast diagnoosi ja veidi parem perioodil viis aastat kuni kümme aastat pärast diagnoosi, kuid prognoos kümne aasta pärast ei muutu.

PIK3CA mutatsioonide mõju rinnavähi ravile

PIK3CA mutatsioone on seostatud nii parema kui ka halvema vastusega rinnavähi ravile, sõltuvalt retseptori staatusest ja kasutatava ravi tüübist.

HER2 positiivsed rinnavähid

2014. aasta uuringus leiti, et PIK3CA mutatsiooniga HER2 positiivsed rinnavähkid (21,4% uuringus toodud vähkidest) saavutasid täieliku patoloogilise reaktsiooni vähem tõenäoliselt, kui neid raviti kombinatsiooniga neoadjuvantse kemoteraapiaga (enne operatsiooni antud kemoteraapia) ja HER2 sihtotstarbelised ravimeetodid Keemiaravi oli taksaani nagu Taxol (paklitakseel) ja antratsükliini nagu Adriamütsiin (doksorubitsiin) kombinatsioon.

See kehtis isegi inimeste puhul, keda raviti kahe HER2 sihtotstarbelise ravimiga, nii Herceptin (trastuzumab) kui ka Tykerb (lapatiniib). See tähendab, et haigusevaba ja üldine elulemus olid sarnased nii mutatsiooniga kui mutatsioonita inimestel.

Mitmed järgnevad uuringud on leidnud sarnaseid tulemusi, eriti inimestel, kellel olid nii HER2 positiivsed kui ka östrogeeni retseptori positiivsed kasvajad.

Metastaatiline östrogeeni retseptori positiivne rinnavähk

2019. aasta uuringus leiti, et metastaatilise ER + rinnavähiga inimesed, kellel olid H1047R domeenis PIK3CA mutatsiooniga kasvajad, olid tundlikumad (reageerisid paremini) ravimi Afinitor (everoliimus) suhtes. Afinitor on ravim, mis on klassifitseeritud mTOR inhibiitoriks. .

Spetsiaalselt mutatsioonile suunatud ravi on nüüd saadaval.

Testimine

PIK3CA mutatsiooni testimiseks võib kasutada kas koeproovi (biopsiast) või vereproovi (vedel biopsia). Vedel biopsia on vähem invasiivne, kuid kui testi tulemus on negatiivne, soovitatakse mutatsiooni otsimiseks koebiopsiat.

Koos Piqray heakskiiduga PIK3CA mutatsioonidega metastaatilise rinnavähiga (MBC) inimestele kiideti heaks kaasdiagnostiline test Therascreen. Lisaks sellele, et teha kindlaks, kes võivad Piqrayle reageerida, võib testimine aidata ennustada varases staadiumis rinnavähi prognoosi ja ennustada vastust teistele ravimeetoditele.

Piqray (Alpelisib) MBC jaoks koos PIK3CA mutatsioonidega

Kuni viimase ajani oli P13K-le suunatud metastaatilise rinnavähi ravimeid hinnatud. Kahjuks piiras nende ravimeetodite toksiline toime (mis oli suunatud ensüümi kõigile subühikutele) kasu.

Ravim Piqray (alpelisib) oli esimene rinnavähi jaoks heaks kiidetud P13K inhibiitor 2019. aastal. Erinevalt varasematest ravimitest on Piqray suunatud ainult a-alaühikule (P13Kα-subühiku-spetsiifiline inhibiitor), mis on ainus tavaliselt aktiveeritud alaüksus.

New England Journal of Medicine avaldatud 2019. aasta 3. faasi kliinilises uuringus (SOLAR-1) kahekordistas Piqray ja Faslodexi (fulvestrandi) kombinatsioon PIK3CA mutatsioonide suhtes positiivse metastaatilise rinnavähiga inimeste progressioonivaba elulemuse 5,7-st kuud kuni 11,0 kuud.

Piqray on nüüd heaks kiidetud postmenopausis naistele ja meestele, kellel on östrogeeni retseptori suhtes positiivne metastaatiline rinnavähk ja kes on progresseerunud endokriinses (hormoon) ravis, näiteks tamoksifeen või aromataasi inhibiitor. Kõige tavalisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad kõrge veresuhkur (hüperglükeemia), lööve ja kõhulahtisus.

Sõna Verywellist

Rinnakasvajas esinevate mutatsioonide kindlaksmääramine, mis stimuleerib kasvu, võib aidata ennustada nende vähkide käitumist, potentsiaalset vastust ravile ja seda, kas inimesed vastavad ravimile, mille puhul on leitud, et see parandab metastaatilise rinnavähi progressioonivaba elulemust. Kuigi varajases staadiumis rinnavähi ravis on tehtud palju edusamme, on metastaatilise rinnavähi ravimine endiselt keeruline - keskmine elulemus on vaid kolm aastat. Selliste arenenud staadiumis vähkide ravis tehtud edusammude nägemine on julgustav ja vajalik ellujäämismäära parandamiseks.