Mis on retroviirus?

Inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV) on retroviirus, mille geene kodeeritakse deoksüribonukleiinhappe (DNA) asemel ribonukleiinhappega (RNA).

Retroviirus erineb traditsioonilisest viirusest selle poolest, et see nakatab, paljundab ja põhjustab haigusi.

HIV on üks oma klassi ainult kahest inimese retroviirusest, millest teine ​​on inimese T-lümfotroopne viirus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Mis on retroviirus?

HIV ja HTLV liigitatakse perekonna IV rühma RNA viirusteksRetroviridae.Nad töötavad, sisestades oma geneetilise materjali rakku, muutes seejärel selle geneetilist struktuuri ja funktsiooni, et ennast korrata.

HIV klassifitseeritakse lisaks lentiviiruseks - retroviiruse tüübiks, mis seondub spetsiifilise valguga, mida nimetatakse CD4.

Retroviridaeviirused saavadnakatada imetajaid (sh inimesi) ja linde ning on tuntud nii immuunpuudulikkuse kui ka kasvajate põhjustajana.

Nende määravaks tunnuseks on ensüüm nimega pöördtranskriptaas, mis transkribeerib RNA DNA-ks.

Enamasti muudavad rakud DNA RNA-ks, nii et sellest saab erinevaid valke. Kuid retroviiruste korral toimub see protsess vastupidi (seega "retro" osa), kus viiruslik RNA muudetakse DNA-ks.

Kuidas HIV nakatub

HIV erineb HTLV-st selle poolest, et viimane on deltaretroviirus. Kuigi mõlemat iseloomustab pöördtranskriptsioon, replikeeruvad lentiviirused agressiivselt, samal ajal kui deltaretroviiruste aktiivne replikatsioon on minimaalne, kui nakkus on kindlaks tehtud.

Selleks, et HIV nakataks teisi keharakke, läbib see seitsmeastmelise elutsükli (või replikatsiooni), mille tulemusena muutub peremeesrakk HIV-i tekitavaks tehaseks. Mis juhtub:

1. Seondumine: Pärast CD4 raku leidmist ja rünnakut kinnitub HIV end CD4 raku pinnal olevate molekulide külge.
2. Sulandumine: Kui rakud on omavahel seotud, sulandub HIV viiruse ümbris CD4 rakumembraaniga, võimaldades HIV-l siseneda CD4 rakku.
3. Pöördtranskriptsioon: pärast selle jõudmist CD4 rakku, vabastab HIV ja kasutab seejärel pöördtranskriptaasi ensüümi, et muuta oma RNA DNA-ks.
4. Integreerimine: Pöördtranskriptsioon annab HIV-ile võimaluse siseneda CD4-raku tuuma, kus see sisenedes vabastab teise ensüümi, mida nimetatakse integraasiks, mida ta kasutab oma viirusliku DNA sisestamiseks peremeesraku DNA-sse.
5. Replikatsioon: Nüüd, kui HIV on integreeritud peremeesorganismi CD4 raku DNA-sse, hakkab ta juba CD4-raku sees olevaid masinaid kasutama pikkade valkude ahelate loomiseks, mis on suurema HIV-i ehituskivid.
6. Assamblee: Nüüd liiguvad peremeesorganismi CD4 raku poolt toodetud uued HIV RNA ja HIV valgud raku pinnale ning moodustavad ebaküpse (mitteinfektsioosse) HIV.
7. Algaja: see ebaküpne HIV - mis ei ole võimeline teist CD4 rakku nakatama - sunnib seejärel välja minema peremees CD4 rakust. Seal vabastab see veel ühe HIV-ensüümi, mida nimetatakse proteaasiks, mis lõhustab ebaküpse viiruse pikki valgusahelaid. Seejuures loob see küps - ja nüüd nakkusliku - viiruse, mis on nüüd valmis nakatama teisi CD4 rakke.

Teraapia eesmärgid

Mõistes ülalkirjeldatud replikatsioonimehhanisme, suudavad teadlased HIV-i elutsükli teatud etappe sihtida ja blokeerida.

Selle paljunemisvõime rikkumisega saab viiruse populatsiooni supresseerida tuvastamatule tasemele, mis on HIV retroviirusevastaste ravimite eesmärk.

Praegu on HIV raviks kasutusel üheksa erinevat tüüpi retroviirusevastaseid ravimeid, mis on rühmitatud nende blokeeritud elutsükli staadiumi järgi:

Sisenemise / manuse inhibiitor

Mida nad teevad: seonduge HIV välispinnal oleva valguga, takistades HIV-i sisenemist CD4 rakkudesse.

Selle klassi ravim (id): Fostemsaviir

Manusejärgne inhibiitor

Mida nad teevad: blokeerivad CD4 retseptorid teatud immuunrakkude pinnal, mida HIV peab rakkudesse sisenema.

Selle klassi ravim (id): Ibalizumab-uiyk

Termotuumasünteesi inhibiitor

Mida nad teevad: blokeerige HIV-i sisenemine immuunsüsteemi CD4 rakkudesse.

Selle klassi ravim (id): Enfuvirtide

CCR5 antagonistid

Mida nad teevad: blokeerivad CCR5 koretseptorid teatud immuunrakkude pinnal, mida HIV peab rakkudesse sisenema.

Selle klassi ravim (id): Maravirok

Nukleosiidide pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

Mida nad teevad: blokeerib pöördtranskriptaasi, HIV ensüüm peab endast koopiaid tegema.

Selle klassi ravim (id): abakaviir, emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiilfumaraat, zidovudiin

Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI)

Mida nad teevad: seondub pöördtranskriptaasiga ja muudab seda hiljem. HIV-ensüüm peab endast koopiaid tegema.

Selle klassi ravim (id): Doraviriin, efavirens, etraviriin, nevirapiin, rilpiviriin

Proteaasi inhibiitorid (PI)

Mida nad teevad: blokeerib HIV proteaasi, HIV ensüüm peab endast koopiaid tegema.

Selle klassi ravim (id): atasanaviir, darunaviir, fosamprenaviir, ritonaviir, sakvinaviir, tipranaviir

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)

Mida nad teevad: blokeerib HIV-integraasi, HIV-ensüüm peab endast koopiaid tegema.

Selle klassi ravim (id): kabotegraviir, dolutegraviir, raltegraviir

Farmakokineetilised võimendajad ("võimendajad")

Mida nad teevad: kasutatakse HIV-ravis, et suurendada HIV-raviskeemis sisalduva HIV-ravimi efektiivsust.

Selle klassi ravim (id): koobitsistaat

Miks pole üht retroviirusevastast ravimit, mis suudaks seda kõike teha?

HIV-i suure geneetilise varieeruvuse tõttu on vaja kombineeritud retroviirusevastast ravi, et blokeerida elutsükli erinevad etapid ja tagada püsiv supressioon. Siiani pole ükski retroviirusevastane ravim seda võimeline.

Väljakutsed ja eesmärgid

Lentiviirused korduvad agressiivselt - ägeda infektsiooni ajal kahekordistub 0,65 päeva - kuid see replikatsiooniprotsess on altid eksimustele. See tähendab suurt mutatsioonide määra, mille käigus võivad inimesel ühe päeva jooksul areneda mitu HIV-i varianti.

Paljud neist variantidest on elujõulised ega suuda ellu jääda. Teised on elujõulised ja esitavad väljakutseid ravile ja vaktsiinide väljatöötamisele.

Ravimiresistentsus

Üks oluline väljakutse HIV efektiivseks raviks on viiruse võime muteeruda ja paljuneda, kui inimene võtab retroviirusevastaseid ravimeid.

Seda nimetatakse HIV-i ravimiresistentsuseks (HIVDR) ja see võib kahjustada HIV-i esinemissageduse, suremuse ja haigestumuse vähendamise praeguste ravivõimaluste tõhusust ja eesmärki.

Metsikut tüüpi HIV

HIV-i ravimiresistentsus võib areneda nn metsiktüüpi HIV-i tagajärjel, mis on töötlemata viirusekogumis valdav variant tänu sellele, et see võib ellu jääda, kui teised variandid seda ei suuda.

Viiruspopulatsioon võib hakata muutuma alles siis, kui inimene hakkab retroviirusevastaseid ravimeid võtma.

Kuna ravimata HIV kordub nii kiiresti ja sisaldab sageli mutatsioone, on võimalik, et võib tekkida mutatsioon, mis on võimeline peremeesrakke nakatama ja ellu jääma, isegi kui inimene võtab retroviirusevastaseid ravimeid.

Samuti on võimalik, et ravimiresistentne mutatsioon muutub domineerivaks variandiks ja vohab. Lisaks võib ravi halva järgimise tagajärjel tekkida resistentsus, mis põhjustab mitmekordset ravimiresistentsust ja ebaõnnestumist.

Mõnikord, kui inimesed on hiljuti HIV-i nakatunud, pärivad nad nakatunud inimeselt viirusresistentse tüve - nn ülekantud resistentsuse. Isegi äsja nakatunud inimesel on võimalik pärida sügav multiravimiresistentsus mitmete HIV-ravimite klasside suhtes.

Uuemad HIV-ravimid pakuvad mutatsioonide eest rohkem kaitset

Kui mõnedel vanematel HIV-ravimitel, nagu Viramune (nevirapiin) ja Sustiva (efavirens), võib tekkida HIV-resistentsus vaid ühe mutatsiooniga, vajavad uuemad ravimid enne ebaõnnestumist arvukaid mutatsioone.

Vaktsiinide väljatöötamine

Üks olulisemaid takistusi laialdaselt efektiivse HIV-vaktsiini loomisel on viiruse enda geneetiline mitmekesisus ja varieeruvus. Selle asemel, et saaksid keskenduda ühele HIV tüvele, peavad teadlased arvestama sellega, et see kordub nii kiiresti.

HIV replikatsioonitsükkel

HIV replikatsioonitsükkel võtab veidi rohkem kui 24 tundi.

Ja kuigi replikatsiooniprotsess on kiire, pole see kõige täpsem - iga kord toodetakse palju muteerunud koopiaid, mis moodustavad siis viiruse levimisel erinevate inimeste vahel uued tüved.

Näiteks HIV-1-s (üks HIV-tüvi) on 13 erinevat alamtüüpi ja alamtüüpi, mis on geograafiliselt seotud, varieerudes alatüüpides 15–20% ja varieerudes kuni 35% alamtüüpide vahel.

See pole väljakutse mitte ainult vaktsiini loomisel, vaid ka seetõttu, et mõned muteerunud tüved on ART-le resistentsed, see tähendab, et mõnel inimesel on viiruse agressiivsemad mutatsioonid.

Vaktsiini väljatöötamise teine ​​väljakutse on miski, mida nimetatakse varjatud reservuaarideks, mis moodustuvad HIV-nakkuse varases staadiumis ja suudavad viirust tõhusalt "varjata" immuunsuse tuvastamise eest, aga ka ART-i mõju eest.

See tähendab, et kui ravi kunagi lõpetatakse, võib varjatud nakatunud raku uuesti aktiveerida, mille tagajärjel rakk hakkab uuesti HIV-i tootma.

Kuigi ART suudab HIV taset pärssida, ei suuda see varjata varjatud HIV reservuaare - see tähendab, et ART ei suuda HIV-nakkust ravida.

Varjatud HIV-reservuaaride väljakutsed

Kuni teadlased ei suuda varjata varjatud HIV-reservuaare, on ebatõenäoline, et mõni vaktsiin või terapeutiline lähenemine viiruse täielikult hävitaks.

Pikaajalise HIV-nakkusega kaasneb ka immuunsuse kurnatuse probleem. See on immuunsüsteemi võime viiruse äratundmise ja sobiva vastuse käivitamise järkjärguline kadumine.

Igasugused HIV-vaktsiinid, AIDS-i ravimid või muud ravimeetodid tuleb luua, võttes arvesse immuunsuse kurnatust, leida viise inimese immuunsüsteemi vähenevate võimete lahendamiseks ja kompenseerimiseks aja jooksul.

HIV-vaktsiiniuuringute edusammud

Vaktsiiniuuringutes on siiski tehtud mõningaid edusamme, sealhulgas eksperimentaalne strateegia nimega "kick-and-kill". Loodetavasti võib latentsust tagurdava aine ja vaktsiini (või muude steriliseerivate ainete) kombineerimine olla edukas raviva eksperimentaalse strateegiaga, mida tuntakse kui "kick-and-kill" (teise nimega "shokk-tappa").

Põhimõtteliselt on see kaheastmeline protsess:

1. Esiteks kasutatakse immuunrakkudes peituva varjatud HIV taasaktiveerimiseks (latentsuse või šoki osa) ravimeid, mida nimetatakse latentsust tagastavateks aineteks.
2. Siis, kui immuunrakud on uuesti aktiveeritud, võib keha immuunsüsteem - või HIV-vastased ravimid - uuesti aktiveeritud rakud sihtida ja tappa.

Kahjuks ei ole ainult latentsust muutvad ained võimelised viiruse reservuaaride suurust vähendama.

Lisaks hõlmavad mõned seni kõige lootustandvamad vaktsiinimudelid laias laastus neutraliseerivaid antikehi (bNAbs) - haruldast tüüpi antikehi, mis on võimeline sihtima enamikku HIV-i variantidest.

BNA-d avastati esmakordselt mitmetes HIV eliidi kontrollerites - inimestel, kellel näib olevat võime viiruse replikatsiooni pärssida ilma ART-ta ja kellel pole haiguse progresseerumise tõendeid. Mõned neist spetsiaalsetest antikehadest, näiteks VRC01, suudavad neutraliseerida enam kui 95% HIV-variantidest.

Praegu üritavad vaktsiiniuurijad stimuleerida bNAb-de tootmist.

Ahvidega seotud 2019. aasta uuring näitab lubadust. Pärast HIV-vaktsiini ühe lasu saamist tekkisid uuringus osalenud 12 ahvist kuuel antikehad, mis viivitasid nakatumist märkimisväärselt ja - kahel juhul isegi hoidsid seda ära.

See lähenemisviis on alles inimkatsete varases staadiumis, ehkki märtsis 2020 teatati, et esmakordselt suutsid teadlased välja töötada vaktsiini, mis indutseeris inimrakke bNAb-de tekitamiseks.

See on tähelepanuväärne areng, mis järgneb aastatepikkustele varasematele uuringutele, mida kuni selle ajani on pidurdanud tugeva või spetsiifilise bNAb-vastuse puudumine.

HIV-vektorid geeniteraapias

Inaktiveeritud HIV-d uuritakse nüüd kui potentsiaalset manustamissüsteemi teiste haiguste raviks, sealhulgas:

• Leukeemia
• Raske kombineeritud immuunpuudulikkus (SCID)
• Metakromaatiline leukodüstroofia

Muutes HIV mittinfektsioosseks "vektoriks", usuvad teadlased, et nad saavad kasutada viirust geneetilise kodeerimise edastamiseks rakkudesse, mida HIV eelistatult nakatab.

Sõna Verywellist

Mõistes paremini retroviiruste toimimist, on teadlased suutnud välja töötada uusi ravimeid.

Kuid kuigi praegu on olemas ravivõimalusi, mida varem ei olnud, on inimese parim võimalus elada pikka ja tervislikku elu HIV-iga diagnoosimisel võimalikult vara, regulaarsete testide abil.

Varajane diagnoos tähendab varasemat juurdepääsu ravile - rääkimata HIV-ga seotud haiguste vähenemisest ja keskmise eluea pikenemisest.