Vaatamata enam kui 35-aastasele uurimistööle ei ole teadlased veel leidnud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) raviviisi: viirust, mis põhjustab omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi (AIDS).
Retroviirusevastane ravi (ART) on olnud suur läbimurre, mis aitab küll viirust alla suruda, kuid see pole ravi. Ja kuigi on olnud mõned hästi avalikustatud juhtumid, kus väidetavalt on HIV paranenud - sealhulgas Timothy Browni ehk Berliini patsiendi oma -, pole veel olnud lähenemisviisi, mis suudaks HIV-i individuaalselt järjekindlalt ja ohutult likvideerida , veel vähem kogu maailmas. Isegi siis tehakse edusamme.
TEK PILT / TEADUSFOTOKOGU / Getty Images
Väljakutsed
On mitmeid põhjuseid, miks HIV / AIDS-i ravi leidmine on olnud pärast väljakutset nii pikk katsumus. HIV on nii keeruline, mitmetahuline, pidevalt muutuv viirus, mis raskendab temaga sammu pidamist.
Mõned praegused HIV-uuringute ees seisvad üldised probleemid on järgmised:
- HIV-i nakatumise ja nakatumise ohus kõige suurema populatsioonini jõudmine
- Selle tagamine, et uuringud toimuksid osalejate teadliku nõusolekuga, mis tähendab, et nad mõistaksid täielikult nii uuringu riske kui ka eeliseid
- Ohutute ja tõhusate HIV-vaktsiinikandidaatide väljatöötamine kliiniliste uuringute käigus nii inim- kui ka inimprimaatidega
- Inimeste immuunvastuse mehhanismide parema mõistmise saavutamine
- HIV-i kaasuvate haiguste arvessevõtmine uuringutes, nii et igasugune võimalik ravi oleks kasulik võimalikult paljudele inimestele
- Ravi lõpetanud harvadel patsientidel täheldatud remissiooni uuringule on üha enam tähelepanu pööratud
- Täpselt määratleda, mida mõeldakse HIV-i "ravi" all
- HIV-i endiselt ümbritseva stigma vähendamine eesmärgiga vähendada selle mõju HIV-uuringutes osalemisele
- Parema arusaama saamine sellest, kuidas tõhusalt ravida HIV-nakkusi ja hallata ebaõnnestumisi
Ülekande vähendamine
Ehkki see ei ole iseenesest "ravi", on strateegia "ravi kui ennetamine" (TasP) - mis hõlmab igapäevast HIV-ravimite kasutamist - olnud juba HIV-positiivsete leviku vähendamisel väga tõhus.
Pealegi teatati 2020. aastal, et HIV-nakatunute eeldatav eluiga on Ameerika Ühendriikides sama, mis kunagi varem viirusesse nakatunud - kuigi neil oli palju vähem aastaid hea tervise juures.
Ideaalis on järgmine samm ohutu ja tõhusa HIV-vaktsiini väljatöötamine, kuid uurimistöö edenemise ees seisavad praegu mõned probleemid.
Geneetiline varieeruvus
Üks olulisemaid takistusi laialdaselt efektiivse HIV-vaktsiini loomisel on viiruse enda geneetiline mitmekesisus ja varieeruvus.
Replikatsioonitsükli väljakutse
Selle asemel, et keskenduda ühele HIV tüvele, peavad teadlased arvestama sellega, et see kordub nii kiiresti, mis võib põhjustada mutatsioone ja uusi tüvesid. HIV replikatsioonitsükkel võtab veidi rohkem kui 24 tundi.
Ja kuigi replikatsiooniprotsess on kiire, pole see kõige täpsem - iga kord toodetakse palju muteerunud koopiaid, mis moodustavad siis viiruse levimisel erinevate inimeste vahel uued tüved.
Näiteks HIV-1-s (üks HIV-tüvi) on 13 erinevat alamtüüpi ja alamtüüpi, mis on geograafiliselt seotud, varieerudes alatüüpides 15 kuni 20% ja alamtüüpide vahel kuni 35%.
See pole väljakutse mitte ainult vaktsiini loomisel, vaid ka seetõttu, et mõned muteerunud tüved on ART-le resistentsed, see tähendab, et mõnel inimesel on viiruse agressiivsemad mutatsioonid.
Varjatud veehoidlad
Lisaks pidevalt arenevatele ja muteeruvatele HIV-tüvedele on vaktsiini väljatöötamisel veel üks väljakutse, mida nimetatakse varjatud reservuaarideks. Need on välja kujunenud HIV-nakkuse varases staadiumis ja suudavad viirust tõhusalt "varjata" immuunsuse tuvastamise ja ART-i mõju eest.
See tähendab, et kui ravi kunagi lõpetatakse, võib varjatud nakkusega raku uuesti aktiveerida, mille tagajärjel rakk hakkab uuesti HIV-i tootma.
Kuigi ART suudab HIV taset pärssida, ei suuda see varjata varjatud HIV reservuaare - see tähendab, et ART ei suuda HIV-nakkust ravida.
Immuunne kurnatus
Pikaajalise HIV-nakkusega kaasneb ka immuunsuse kurnatuse probleem. See on immuunsüsteemi võime viiruse äratundmise ja sobiva vastuse käivitamise järkjärguline kadumine.
Igat tüüpi HIV-vaktsiin, AIDS-i ravi või muu ravi tuleb luua, võttes arvesse immuunsuse kurnatust, leida viise, kuidas lahendada ja kompenseerida inimese immuunsüsteemi vähenevat võimekust aja jooksul.
Varajane areng
Ehkki HIV-i ravimisel tehtud edusammud on olnud aeglased, on teel püsinud siiski lootust, mis näitab, et teadlased võivad läheneda laialdaselt tõhusale ravile.
Berliini patsient
Võib-olla on seni tuntuim juhtum olnud Timothy Brown, tuntud ka kui "Berliini patsient", keda peetakse esimeseks inimeseks, kes on HIVist "funktsionaalselt paranenud".
Vaatamata oma monikerile sündis Brown USA-s, kuid Saksamaal õppides diagnoositi HIV 1995. aastal. Kümme aastat hiljem diagnoositi tal äge müeloidleukeemia (AML) ja vähi ellujäämiseks oli vaja tüvirakkude siirdamist.
Kui arstid avastasid, et Brown sobib 267 doonoriga (paljud inimesed ei leia ühtegi vastet), otsustasid nad kasutada mutatsiooni nimega CCR5-delta 32, mis arvatavasti suudab esile kutsuda HIV-immuunsuse.
Kolm kuud pärast 2007. aasta veebruari siirdamist ei tuvastatud HIVi enam Browni veres. Ja kuigi tal olid jätkuvalt leukeemiaga seotud tüsistused - ja ta vajas täiendavaid tüvirakkude siirdamisi -, ei taastunud Browni HIV-nakkus. Nii see oli kuni tema surmani leukeemiasse 2020. aastal.
Bostoni Brighami ja naistehaigla arstid üritasid ajavahemikul 2008–2012 kahel patsiendil kasutada sarnast tüvirakkude siirdamise tehnikat, kuid ilma delta 32 mutatsiooniga doonoreid kasutamata. Kuigi patsientidel esines esialgu 10 ja 13 kuud HIV-i tuvastamatut taset, läbisid nad mõlemad hiljem viiruse tagasilöögi.
Londoni patsient
Avaldati 2019. aasta uuring, milles esitati üksikasjad teise isiku - Adam Castillejo, seekord tuntud kui Londoni patsiendi - kohta, kes näib olevat ka HIV-ist funktsionaalselt paranenud.
Tema olukord oli sarnane Browni olukorraga, kuna tal oli vähk, ta sai immuunsüsteemi kustutamiseks keemiaravi ja seejärel siirdati tüvirakk, kasutades doonorirakke, millel oli geneetiline mutatsioon, mis viib HIV-i immuunsuseni.
Siiani on kliinilisi tõendeid selle kohta, et Castillejo on 30 kuud olnud HIV-1 remissioonis ilma tuvastatava replikatsioonikompetentse viiruseta, kuigi pole selge, kas see jätkub.
Ja kuigi tüvirakkude siirdamise kasutamine HIV-immuunsuse tekitamiseks võib olla Brownile ja Castillejole olnud edukas, ei kasutata seda praegusel kujul tavapärases kliinilises praktikas niipea.
See mitmeastmeline protsess pole mitte ainult kallis, vaid hõlmab ka patsiendile liiga palju võimalikke riske ja kahju.
Kuna Brownil ja Castillejol oli mõlemal vähk ja nad vajasid igal juhul tüvirakkude siirdamist, oli delta 32 mutatsiooniga doonori leidmine mõttekas. Kuid vähivaba inimesel pole selle konkreetse ravikuuri läbimine otstarbekas.
Hoolimata ravi praktilistest piirangutest pakkusid need juhtumid teadlastele teadmisi, mis on HIV-i ravimiuuringuid märkimisväärsel viisil edasi arendanud.
Tüvirakkudel põhinev geeniteraapia
Üks ravi liik, mis näitab esialgset potentsiaali, on tüvirakkudel põhinev geeniteraapia - lähenemisviis on suures osas Browni juhtumist teavitatud.
Selle eesmärk on taastada HIV-i immuunsüsteemiga inimene, siirdades geneetiliselt muundatud vereloome tüvirakke HIV-vastaste geenidega, mis võivad mitte ainult ise uueneda, vaid võivad paljuneda ja diferentseeruda ka küpseteks immuunrakkudeks.
Varajastes tüvirakkudel põhinevates geeniteraapia uuringutes on saavutatud teatavat edu.
2018. aastal läbi viidud HIV-nakkusega patsi makaka-ahvidega läbi viidud uuring näitas, et geeniga redigeeritud tüvirakkude siirdamine suutis oluliselt vähendada nende uinuvate "viirusereservuaaride" suurust, mis võivad taasaktiveeruda viiruse täiendavate koopiate tootmiseks.
Primaatide osas on sellest ajast alates tehtud täiendavaid edusamme. 2021. aasta uuringu kohaselt määrasid teadlased valemi, mis ennustaks HIV-i ravimiseks vajaliku ideaalse tüvirakkude annuse.
Ikka tuleb tööd teha
Ehkki primaatide puhul on lähenemisviis näidanud lubadust, ei ole see ülemaailmses plaanis kordatav.
Nüüd on eesmärk korrata Browni ja Castillejo tüvirakkude siirdamise mõju teistele inimestele, kuid ilma toksilisuseta, kui peaksite esmalt läbima keemiaravi.
Üldiselt neutraliseerivad antikehad
Mõned seni kõige lootustandvamad vaktsiinimudelid hõlmavad antikehade (bNAbs) - haruldase antikeha tüüpi - neutraliseerimist, mis on võimeline sihtima enamikku HIV-i variantidest.
BNA-d avastati esmakordselt mitmetes HIV eliidi kontrollerites - inimestel, kellel näib olevat võime viiruse replikatsiooni pärssida ilma ART-ta ja kellel pole haiguse progresseerumise tõendeid. Mõned neist spetsiaalsetest antikehadest, näiteks VRC01, suudavad neutraliseerida enam kui 95% HIV-variantidest.
Praegu üritavad vaktsiiniuurijad stimuleerida bNAb-de tootmist.
Ahvidega seotud 2019. aasta uuring näitab lubadust. Pärast HIV-vaktsiini ühe lasu saamist tekkisid uuringus osalenud 12 ahvist kuuel antikehad, mis viivitasid nakatumist märkimisväärselt ja kahel juhul isegi takistasid seda.
lubadust näitavad
See lähenemisviis on alles inimkatsete varases staadiumis, ehkki märtsis 2020 teatati, et esmakordselt suutsid teadlased välja töötada vaktsiini, mis indutseeris inimrakke bNAb-de tekitamiseks.
See on tähelepanuväärne areng, mis järgneb aastatepikkustele varasematele uuringutele, mida kuni selle ajani on pidurdanud tugeva või spetsiifilise bNAb-vastuse puudumine.
Latentsuse muutmine
Kuni teadlased ei suuda varjata varjatud HIV-reservuaare, on ebatõenäoline, et mõni vaktsiin või terapeutiline lähenemine viiruse täielikult hävitaks.
Mõned ained, sealhulgas vähiravis kasutatavad HDAC inhibiitorid, on lubanud, kuid pole siiski suutnud saavutada kõrget kliirensit toksilisust ohustamata. Lisaks pole teadlased veel kindel, kui ulatuslikud need veehoidlad tegelikult on.
Sellegipoolest loodetakse, et latentsust tagurdava aine ja vaktsiini (või muude steriliseerivate ainete) kombineerimine võib õnnestuda raviva eksperimentaalse strateegiaga, mida tuntakse kui "kick-and-kill" (teise nimega "põruta ja tapa") mida praegu uuritakse.
Kick-and-kill strateegia
See on kaheastmeline protsess:
- Esiteks kasutatakse immuunrakkudes peituva varjatud HIV taasaktiveerimiseks (latentsuse või šoki osa) ravimeid, mida nimetatakse latentsust tagastavateks aineteks.
- Siis, kui immuunrakud on uuesti aktiveeritud, võib keha immuunsüsteem - või HIV-vastased ravimid - uuesti aktiveeritud rakud sihtida ja tappa.
Kahjuks ei ole ainult latentsust tagurdavad ained võimelised viiruse reservuaaride suurust vähendama.
Teine latentsuse muutmise strateegia võib hõlmata PD-1 inhibiitoreid, nagu Keytruda (pembrolizumab), mis on viirusereservuaaride puhastamisel lubanud, samal ajal potentsiaalselt immuunsuse kurnatust tagurdades.
PD-1 toimib immuunsuse kontrollpunktina ja seda ekspresseeritakse eelistatavalt püsivalt nakatunud rakkude pinnal. Kuid siinkohal on endiselt ebaselge, kas PD-1 mängib HIV latentsuses ja veehoidla püsivuses funktsionaalset rolli.
Sõna Verywellist
Kuigi HIV-i ravimisel on tehtud edusamme, on veel liiga vara öelda, millal võib läbimurre toimuda.
Õnneks on teadlased teinud HIV-i ennetamisel suuri edusamme - eriti kokkupuuteelse profülaktika (või PrEP) abil. PrEP-i idee on anda inimestele, kellel on suur risk HIV-i nakatumiseks, kuid kes pole nakatunud, võimaluse takistada selle tekkimist, võttes pillid üks kord päevas. Õige ja järjepideva kasutamise korral vähendab PrEP HIV-i nakatumise riski seksist umbes 99% ja uimastite süstimist 74%.
Kuni ravi leidmiseni on HIV-nakkusega inimeste jaoks parim tulemus retroviirusevastane ravi, mis võib vähendada HIV-iga seotud haiguste riski ja hoida USA-s elavate inimeste eeldatavat eluiga samas pikkuses kui neil, kes seda ei tee. on HIV.
.jpg)
