Adrenoleukodüstroofia (ALD) on pärilik degeneratiivne häire, mille korral närvirakkude ümbritsev membraan, mida nimetatakse müeliiniks, hakkab lagunema. Haiguse progresseerumisel võib ALD põhjustada mitmesuguseid neuroloogilisi sümptomeid, sealhulgas hüperaktiivsust, krampe, motoorsete oskuste kadu, kõne- ja kuulmisprobleeme, pimedust ja lõpuks ka reageerimatut dementsust. Pälvis maailma tähelepanu 1992. aasta filmi kauduLorenzo õli, ALD-d nimetatakse mõnikord ka Lorenzo õli haiguseks.
ALD on üliharuldane geneetiline häire, mis mõjutab ühte igast 20 000 kuni 50 000 inimesest kogu maailmas ja enamasti mehi. Seda saab lõplikult diagnoosida geneetilise testiga, mis suudab X kromosoomis tuvastada ABCD1 nime all tuntud mutatsiooni. Sama testi saab kasutada sünnieelse, vastsündinu ja eelarvamuse skriinimisel.
Kui sümptomid võivad varieeruda varasest lapsepõlvest kuni hilisemate täiskasvanud aastateni, on kõige raskem noorematele poistele, kelle surm esineb tavaliselt sümptomite esmakordsel ilmnemisel vahemikus 1 kuni 10 aastat.
PASIEKA / Getty ImagesPärandimustrid
ALD sümptomid võivad varieeruda soo ja eluetapi järgi. ALD on X-seotud retsessiivne häire, see tähendab, et geneetiline mutatsioon asub X-kromosoomis, üks kahest, mis määrab inimese soo. Naistel on kaks X kromosoomi (XX) ja meestel üks X ja üks Y kromosoom (XY).
Üldiselt mõjutab X-seotud retsessiivne häire kõige rohkem mehi, samas kui naised on tavaliselt mutatsiooni kandjad. Sellel on mitu põhjust:
- Kui paaril on poiss, paneb ema X-kromosoomi ABCD1 mutatsiooniga, isa aga Y-kromosoomi. Kuna enamikul emadel on üks kahjustatud X-kromosoom ja üks normaalne X-kromosoom, on poisil 50/50 võimalus ALD pärida.
- Kui paaril on tüdruk, on äärmiselt haruldane, et ema ja isa aitavad mõlemad kaasa ABCD1 mutatsioonile. Enamasti on tüdrukul üks normaalne X-kromosoom. Sellisel juhul võib haigus areneda, kuid olla palju kergem, kuna normaalne X-kromosoom domineerib retsessiivse ABCD1-mutatsiooniga X-kromosoomis.
Põhjused
Geeni ABCD1 mutatsioon põhjustab valgu ammendumist, mida organism vajab väga pika ahelaga rasvhapetena (VLCFA) tuntud rasvamolekulide lagundamiseks. Sellest tuleneval VLCFA akumuleerumisel näib olevat põletikuline toime, mis hävitab järk-järgult aju valget ainet sisaldavate rakkude müeliinikesta. Samuti kahjustab see otseselt neerupealiste ja munandite tööd, mõlemad toodavad hormoone.
Miks need rakud on mõjutatud ja mitte teised, on endiselt ebaselge, arvestades, et VLCFA kontsentratsioon on kogu kehas sama. Pealegi ei vasta kõrge VLCFA kontsentratsioon veres tingimata ALD sümptomitele. Tegelikult on mõnel kõrge kontsentratsiooniga inimesel kergemad sümptomid, samas kui naiste veres on mõnikord täiesti normaalsed VLCFA väärtused.
Üldiselt on 99 protsendil ABCD1 mutatsiooniga meestel ebanormaalne VLCFA kontsentratsioon.
Sümptomid
Isegi kui laps pärib ABCD1 mutatsiooni, võivad sümptomid, mida nad võivad kogeda, dramaatiliselt erineda. Lõpuks võib mutatsioonil olla palju erinevaid variatsioone (genotüübid), millest igaüks vastab haiguse erinevale väljendusele (fenotüüp).
Kuigi teadlased ei mõista neid variatsioone veel täielikult, on nad suutnud kirjeldada fenotüüpe meeste ja naiste ühiste omaduste, eriti haiguse alguse vanuse ja tüüpilise kulgu põhjal.
Mehed ALD fenotüübid
Ligikaudu 35 protsenti ALD juhtudest areneb enne 11. eluaastat. Kui 21–37-aastased mehed esindavad veelgi suuremat rühma (46 protsenti), on haiguse ilmingud sageli kergemad ja ei pruugi mõnel juhul kunagi kaugemale areneda. teatud etapp.
Neli kõige tavalisemat meessoost fenotüüpi saab üldjoontes kirjeldada järgmiselt:
- Lapse aju ALD esineb vanuses 4 kuni 8 aastat ja on seotud neuroloogilise funktsiooni langusega, sealhulgas tähelepanupuudulikkuse häire, emotsionaalse ebastabiilsuse, hüperaktiivsuse ja häiriva käitumisega ning põhjustab krampe, spastilisust, uriinipidamatust, motoorika kaotust, pimedust ja lõpuks mitte-reageeriv dementsus.
- Noorukiealine ALD esineb vahemikus 11 kuni 21 samade sümptomitega kui lapseea aju ALD, kuigi see areneb aeglasemalt.
- Adrenomüeloneuropaatia (AMN) esineb ajavahemikus 21 kuni 37 ja seda iseloomustab progresseeruv närvivalu (neuropaatia), motoorsete ja sensoorsete funktsioonide kahjustus ning seksuaalne düsfunktsioon. Umbes 40 protsenti areneb peaaju ALD-ks.
- Täiskasvanud ALD on tüüp, millel on kõik aju ALD tunnused, kuid ilma eelnenud AMN sümptomiteta.
Paljudel alla 8-aastastel ALD-ga poistel ei esine haiguse aju vormi, vaid selle asemel tekib Addisoni tõbi - haigus, mille korral neerupealised ei tooda keha normaalseks toimimiseks piisavalt hormoone. Tuntud ka kui neerupealiste puudulikkus, on sümptomid tavaliselt mittespetsiifilised ja hõlmavad väsimust, iiveldust, naha tumenemist ja peapööritust seistes.
On mõned ABCD1 mutatsiooniga isikud, kellel ALD sümptomid üldse ei teki. Raske on öelda, kui palju neid on antud, et ALD diagnoositakse tavaliselt ainult sümptomite ilmnemisel. Alles siis, kui vastsündinu skriinimine on läbi viidud, saab lapse tuvastada ja jälgida (allpool on rohkem testimise kohta).
Naiste ALD sümptomid
Naistel esinevad ALD sümptomid kipuvad arenema ainult täiskasvanueas ja on meestest oluliselt leebemad. Tegelikult on enamik alla 30-aastaseid naisi täielikult sümptomiteta. Ainus erand on Addisoni tõbi, mis võib tabada igas vanuses, kuid mõjutab ainult umbes 1 protsenti ALD-ga naistest.
Tavaliselt ilmnevad esmakordselt alles pärast 40. eluaastat iseloomulikud sümptomid, mis on üldiselt klassifitseeritud järgmiste fenotüüpide järgi:
- Kerge müelopaatia mõjutab 55 protsenti ALD-ga naistest, põhjustades jalgades ebanormaalseid ja mõnikord ebamugavaid aistinguid, samuti liialdatud reflekse.
- Mõõdukat kuni rasket müelopaatiat, mis mõjutab 15 protsenti naistest, iseloomustavad meessoost AMN-i sümptomid, ehkki kergemad.
- Aju ALD mõjutab ainult umbes 2 protsenti ALD-ga naistest.
Diagnoos
ALD-d võib olla raske märgata, kuna haigusel on nii palju variatsioone ja see on sageli segi aetud teiste sagedamini esinevate häiretega, eriti varases staadiumis. See hõlmab tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire (ADHD) ja hulgiskleroos (MS), teine haigus, mis on põhjustatud närvide demüeliniseerumisest.
ALD kahtluse korral oleks esimene samm mõõta VLCFA kontsentratsiooni vereproovis. See viiakse läbi gaasikromatograafia-massispektromeetriana tuntud testiga, mis võimaldab valguse neelavate omaduste põhjal tuvastada ja mõõta konkreetseid ühendeid. Kui VLCFA väärtused on kõrged, viiakse ABDC1 mutatsiooni olemasolu kinnitamiseks läbi geneetilised testid.
Aju sümptomite tuvastamisel võib tellida pildistamise testi, mida nimetatakse magnetresonantstomograafiaks (MRI). MRI, mis kasutab elundite visualiseerimiseks magnetvälju ja raadiolaineid, on võimeline mõõtma aju valge aine muutusi minutiti. Muudatusi, kui neid on, saab mõõta süsteemiga, mida nimetatakse Loes'i skooriks, mis hindab aju kõrvalekallete raskust skaalal 0 kuni 34. Kõiki üle 14 skoori peetakse raskeks.
ALD skriining
Geneetilisi teste saab kasutada ka rasedate ja vastsündinute skriinimiseks ABCD1 mutatsiooni suhtes. ALD lisati 2016. aastal vastsündinute riiklikele skriininguuringutele soovitatud geneetiliste haiguste föderaalnimekirja soovitatavale ühtsele skriinimispaneelile (RUSP).
Sõeluuringu väljakutse on muidugi see, et ABCD1 mutatsiooni olemasolu ei suuda ennustada, kui tõsised sümptomid võivad olla. Teiselt poolt võib see aidata tagada ravi viivitamatu ilmnemise sümptomite ilmnemisel.
Geneetilist testi saab kasutada ka eelarvamuste skriinimiseks. Sellisel juhul, kui naine testib ABCD1 mutatsiooni positiivselt, see tähendab, et üks tema X kromosoomist kannab ABCD1 mutatsiooni, on paaril 50-protsendiline võimalus saada laps mingis vormis ALD. Kui ema tulemus on positiivne, saab testida ka isa, kuid on äärmiselt ebatõenäoline, et ka tema kannaks ABCD1 mutatsiooni, kui tal pole ALD-d ja tal pole diagnoositud.
Ravi
ABCD1 mutatsiooni varajane tuvastamine on ALD efektiivse ravi tagamiseks ülitähtis. Praegu kasutatavatest ravimeetoditest suudab ainult vere tüvirakkude siirdamine (tuntud ka kui vereloome tüvirakkude siirdamine) peatada müeliini kadu, mis on aju ALD arengu keskne roll.
Samal ajal saab Addisoni tõve raviks kasutada hormoonasendusravi. Toidu sekkumine Lorenzo õli omalt poolt on endiselt väga vastuoluline ravimeetod, mille kliinilistest tõenditest on vähe kasu.
Tüvirakkude siirdamine
Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine (HSCT) on keeruline protsess, mille käigus ALD-ga laps puutub kõigepealt kokku suurtes annustes kemoteraapia ja võimaliku kiiritusega, et nõrgestada immuunsüsteemi, nii et see ei lükkaks annetatud tüvirakke tagasi. Seejärel korjatakse sobiva doonori tüvirakud kas luuüdist või vereringest ja transfusiooniks retsipiendile.
Kui luuüdi hakkab neid rakke "omaks võtma", hakkab ta tootma valke, mis on võimelised akumuleerunud VLCFA laiali lagundama, tavaliselt kuude või isegi nädalate jooksul.
Kuigi on tõestatud, et HSCT pikendab eluiga ja hoiab ära ALD laastavamaid külgi, võib ravi efektiivsus olla erinev. Pealegi on protsess ise nii nõudlik, et mõned immuunsuse kaotanud lapsed surevad enne ravi eeliste saavutamist nakkusesse. Sel põhjusel viiakse HSCT läbi ainult siis, kui tekivad aju ALD sümptomid, nimelt poistel või meestel.
Esimene edukas siirdamine toimus 1990. aastal ja sellest alates on neid veel palju. Poisid reageerivad paremini kui täiskasvanud ja näitavad tavaliselt oma Loes-skoori märkimisväärset paranemist (MRI-st leitud aju kõrvalekallete raskusaste). Kuigi siirdamine ei paranda tingimata kõiki sümptomeid, näib see Minnesota ülikooli uuringute kohaselt takistavat neuroloogiliste või psühhiaatriliste funktsioonide edasist halvenemist.
Üks asi, mida HSCT ei taasta, on neerupealiste puudulikkus.
Meestel läbi viidud HSCT näib pigem ALD sümptomite peatumist, mitte pöördumist. Kui vaimne funktsioon on tavaliselt stabiliseerunud, siis motoorsed funktsioonid kalduvad hoolimata ravist halvenema. Veelgi enam, vastavalt Pariisi haigla Necker-Enfants Malades uuringule on siirdamisega seotud surma oht kõrge. Uuringusse kaasatud 14 täiskasvanust mehest suri kuus siirdamisjärgse infektsiooni otsese tagajärje tõttu.
Hormoonasendusravi
Kuna neerupealiste puudulikkust, ka Addisoni tõbe, ei saa tüvirakkude siirdamisega tagasi pöörata, on hormoonasendusravi (hormoonasendusravi) vajalik neerupealiste tootmata hormoonide asendamiseks.
Sõltuvalt sümptomite raskusastmest võib see hõlmata järgmist:
- Suukaudsed kortikosteroidravimid, nagu prednisoon või Cortef (hüdrokortisoon), võetakse üks kuni kolm korda päevas
- Suukaudne Florinef (fludrokortisoonatsetaat) võetakse üks või kaks korda päevas
Kortikosteroidide süste võib teha, kui te ei talu suulisi versioone. HARi kõrvaltoimete hulka kuuluvad:
- Iiveldus
- Peavalud
- Unetus
- Meeleolu muutub
- Haava aeglane paranemine
- Lihtne verevalum
- Lihasnõrkus
- Menstruatsiooni muutused
- Spasmid
- Kõrge vererõhk
- Osteoporoos
- Glaukoom
Lorenzo õli
Lorenzo õli oli Augusto ja Michaela Odone poolt 1985. aastal välja töötatud ravimeetod viimase hädavajalikuna nende poja Lorenzo ravimiseks, kellel oli juba ALD rasked aju sümptomid. Algselt arvati, et rapsiõlist ja oliiviõlist koosnev ravi peatab ja isegi muudab haiguse kulgu.
Kuigi Lorenzo õli võib tegelikult normaliseerida VLCFA kontsentratsiooni veres, ei ole selle kasutamine aeglustanud neuroloogilist halvenemist ega parandanud neerupealiste funktsiooni. See viitab sellele, et VLCFA mängib haiguse progresseerumisel vähem rolli, kui see on kindlaks tehtud.
Lisaks ei ole tõendeid selle kohta, et Lorenzo õli võib ALD arengut ennetada või edasi lükata ABCD1 mutatsiooniga inimestel, kellel pole sümptomeid, rõhutades veelgi, kui palju me peame haiguse kohta veel õppima.
